编者按：第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）于2025年1月3日至5日在天津举行。会上，复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授就“新型β-内酰胺酶抑制复方制剂及其临床应用”进行了深入讲解。在接受《感染医线》的采访中，王明贵教授详细阐述了酶抑制复方制剂的作用机制、研发进展，并就如何在临床应用中有效减缓细菌耐药性的产生给出了宝贵建议。

 

 

01

《感染医线》：新型酶抑制复方制剂是近年来抗菌药物研发领域的热点，能否请您简要介绍一下此类药物的作用机制以及研究与开发进展？

 

王明贵教授：酶抑制复方制剂是主要针对产碳青霉烯酶革兰阴性菌的一类重要药物。革兰阴性菌对β-内酰胺类药物的耐药机制主要在于产生β-内酰胺酶，包括青霉素酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、头孢菌素酶和碳青霉烯酶，其中后三类酶（ESBL、头孢菌素酶和碳青霉烯酶）尤为关键。这些酶能够水解抗菌药物，使其失去抗菌活性。酶抑制复方制剂通过抑制细菌产生的β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类药物的抗菌活性，从而恢复耐药菌对抗菌药物的敏感性。

 

近年来，酶抑制复方制剂的研发十分活跃。老品种如头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦，在临床应用中占据重要地位，其限定日剂量（DDD）在所有抗菌药物中排名靠前。新品种如头孢他啶-阿维巴坦，在国内临床应用较广泛，阿维巴坦能抑制包括碳青霉烯酶在内的多种β-内酰胺酶，对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）具有良好的抗菌活性。头孢他啶作为β-内酰胺类药物，属于杀菌剂，其不良反应小，且组织浓度较高，由杀菌剂组成的药物较为适合免疫缺陷的血液科患者使用。

 

此外，对丝氨酸酶具有抑酶活性的新药也不断涌现。如亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦和舒巴坦-度洛巴坦，分别于2024年12月和2024年5月在国内获批。其中，度洛巴坦可抑制OXA-23酶，该丝氨酸酶主要由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）产生，因此舒巴坦/度洛巴坦对CRAB具有抗菌活性。更多新药如氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-他尼硼巴坦对产金属酶的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）有效，并已完成Ⅲ期研究，正处于审批阶段，预计将于2025年在国内上市。同时，还有美罗培南-韦博巴坦和头孢洛扎-他唑巴坦等新药也有望在2025年获批。总体而言，酶抑制复方制剂在研发、上市和临床应用方面均取得显著进展。

 

02

《感染医线》：细菌耐药性是当前抗感染治疗的重大挑战之一，为有效减缓耐药性的产生，临床在使用新型酶抑制复方制剂时应该特别注意哪些方面？

 

王明贵教授：酶抑制复方制剂的作用机制在于抑制β-内酰胺酶，因此，在临床应用时需注意两点。

 

首先，需明确耐药菌的种类及其产酶类型。理想的应用是通过病原学检测确定细菌是否产酶以及产何种酶，如KPC酶或金属酶。若无法明确，则需对耐药菌产酶的流行病学有所了解。例如，CRKP主要产丝氨酸酶，头孢他啶-阿维巴坦对其有效；而碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）主要产金属酶，头孢他啶-阿维巴坦则无法抑制。因此，选择药物时需根据细菌产酶类型来确定药物的有效性。考虑到新药价格较高且为特殊应用药物，精准用药尤为重要。

 

其次，需掌握酶抑制复方制剂本身的特性。目前，已有多种酶抑制剂复方制剂上市，这些药物的名称、抑酶谱及特性各不相同。因此，了解并掌握这些药物的特性对于临床应用至关重要。

 

总的来说，只有同时了解耐药菌的种类及产酶情况和酶抑制复方制剂的特性，才能确保药物的临床应用效果。

 

03

《感染医线》：世界卫生组织（WHO）去年发布了《2024年细菌类重点病原体目录》，这份目录的发布对新型酶抑制复方制剂的研发和应用有哪些影响？您如何看待这份目录对未来抗菌药物研发方向的指导作用？

 

王明贵教授：2017年，WHO首次发布了细菌类重点病原体目录，2024年的更新版目录与之相比变化不大。在2017年版中，CRAB、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和CRE被列为第一类重要病原体。而在2024年版中，CRPA被调整至第二类高度优先级，而CRE与三代头孢菌素耐药肠杆菌（3GCRE）则被单独归入关键优先级的第一类。总体而言，碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）仍是主要关注焦点。

 

刚刚提及的酶抑制复方制剂对CRO具有较好的抗菌活性。不同CRO的产酶类型有所不同，例如CRAB主要产OXA-23型丝氨酸酶，因此含舒巴坦的药物对其效果较好。近年来，部分CRE中产金属酶比例有所增加，且相对缺乏有效抗菌药物，因此研发对金属酶具有抗菌活性的药物显得尤为必要。目前，一些已上市的酶抑制复方制剂能抑制丝氨酸酶，而更多即将上市或正处于临床试验阶段的潜在新药则对金属酶也表现出抗菌活性。

 

 

王明贵 教授

复旦大学华山医院抗生素研究所所长

教授、主任医师、博导

中华医学会细菌感染与耐药防治分会首任主委

中华医学会感染病学分会常委

中国医药教育协会感染疾病专委会副主委

中国医药教育协会真菌病专委会副主委

中国药学会药物临床评价研究专委会副主委

ESCMID会士，ISAC会士

上海领军人才、上海市优秀学科带头人

牵头承担科技部“973”项目、国自然重大项目

 

来源：《感染医线》

声 明

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