编者按：从实验室到床旁（from bench to bedside），再到国际学术舞台，清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科团队在牟向东教授的带领下，深耕肺部侵袭性真菌病，尤其是曲霉、毛霉等丝状真菌病的临床诊疗和研究。9月19-22日，第12届医学真菌学趋势大会（TIMM 2025）在西班牙毕尔巴鄂举办，大会上该团队汇报了9项研究成果，向全球传递了医学真菌研究的“中国声音”。牟向东教授在接受《感染医线》的采访中，介绍其团队研究成果，并进一步分享肺侵袭性丝状真菌病的诊疗经验。

 

清华长庚医院团队

传递医学真菌学研究“中国声音”

 

《感染医线》：首先，祝贺您和团队有多项研究入选本次 TIMM 2025 年大会交流。能否请您先和我们分享一下团队的研究情况？

 

牟向东教授：TIMM是由欧洲医学真菌学联合会（ECMM）每两年举行一次的国际会议，今年为第十二届，在西班牙北部海港城市毕尔巴鄂举行。经过二十余年的发展，TIMM大会已经成为全球医学真菌学领域具有重要影响力的国际会议。

 

本次会议中，清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科团队共有9项研究入选会议交流，包括2项口头发言、7项壁报展示，涵盖了多种真菌感染疾病的诊疗，致病真菌包括曲霉、毛霉、念珠菌、肺孢子菌等，整体研究成果较为丰富。非常荣幸能够在TIMM这样的国际学术舞台上，传递医学真菌学研究的“中国声音”。

 

直面丝状真菌感染挑战

盘一盘现有的抗感染治疗“武器”

 

《感染医线》：在您汇报的研究成果中，主要为呼吸科重点关注的丝状真菌感染。能否介绍一下侵袭性肺丝状真菌病的诊疗现状和挑战？

 

牟向东教授：在酵母菌、肺孢子菌和丝状真菌等引起的真菌感染中，丝状真菌感染的临床诊疗尤为困难。临床较为关注的丝状真菌主要有曲霉和毛霉。本次大会中，我们团队有多项关于曲霉和毛霉的研究入选，其中不乏一些有特色的研究成果，例如针对肺毛霉病的临床研究和个案报道。我们团队经过数年的研究以及临床实践，在此类疾病的诊疗中积累了一定的经验。

 

实际上，侵袭性丝状真菌病的临床诊治仍面临诸多挑战。首先，侵袭性丝状真菌病患者预后差，死亡风险高。以侵袭性曲霉病为例，文献报道的病死率为30%~70%，而毛霉病的病死率也高达35%~100%；尤其在合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性呼吸系统疾病患者，以及新冠混合感染人群中，死亡率更高，可见其临床治疗难度大、患者预后不佳。针对此类疾病的治疗，需要采取精准的个体化治疗。

 

第二，在侵袭性丝状真菌病诊断方面，目前临床上可用的特异性标志物有限，且获取组织也比较困难，会影响患者治疗的最佳时机。但临床仍应尽可能获取患者的组织病理学以及分子生物学诊断结果，为治疗决策提供依据。

 

第三，肺丝状真菌病的抗感染治疗往往需兼顾全身和局部，因为此类病原极易侵袭气道、血管，在肺部形成局部化脓性感染，并发展为多发感染或播散性感染，从而增加临床治疗难度。对于肺部局部化脓性感染，治疗策略需涵盖四点——全身用药、局部用药、充分引流和彻底清创。临床既要准确选择能够覆盖丝状真菌的全身抗感染治疗药物，也要重视充分引流、清创、灌洗等局部治疗。在介入治疗过程中，需采取各种保护措施或方法，如血管栓塞、预置球囊等，以达到更好的综合治疗效果，也对临床治疗团队提出了更高的要求。

 

《感染医线》：面对这些临床挑战，从抗菌谱、敏感性、药物疗效和安全性等角度，应该如何对侵袭性肺丝状真菌病的治疗进行个体化决策？

 

牟向东教授：对于侵袭性丝状真菌病的治疗，传统的抗真菌药物主要包括棘白菌素类、三唑类以及多烯类。

 

棘白菌素类的抗菌谱较窄，主要对曲霉有效，且对曲霉主要表现为抑菌作用，杀菌活性不够强。因此，使用棘白菌素类进行抗曲霉治疗更多是与其他药物联合。

 

三唑类药物中，有些药物主要针对常见丝状真菌中的曲霉而对毛霉天然耐药，而且对肝肾功能尤其是肝功能影响较大；大部分三唑类药物主要经CYP450肝酶代谢，与临床常用药物有较多的药物相互作用；且某些三唑类药物应用时，需要进行治疗药物监测（TDM）。因此，由于以上特点，使其临床应用受到较多限制。

 

两性霉素B（AmB）是经典的抗真菌药物，传统剂型的AmB也存在许多临床应用困境，如静脉输液副反应较大，对脏器功能，特别是肾功能、心脏和肝脏均可产生影响，还可导致电解质代谢紊乱。针对这一问题，两性霉素B脂质体（L-AmB）在很大程度上消除了静脉输液反应、提高了治疗安全性和便捷性因此，L-AmB仍是侵袭性丝状真菌病治疗的重要药物，也是重症患者抢救必不可少的药物。

 

镜花水月谍影重

警惕曲霉和毛霉共感染

 

《感染医线》：临床中也可遇到曲霉和毛霉共感染的患者，对于此类混合感染的患者您会如何处理？请分享一下您的临床经验。

 

牟向东教授：曲霉和毛霉共感染的情况在临床中时有发生。二者的感染危险因素相似，均以免疫功能低下人群为主，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、恶性血液疾病、肿瘤放化疗、造血干细胞移植以及实体器官移植等，这些都是二者共有的危险因素，所以临床上极易出现混合感染。

 

然而，临床实践中往往仅关注到曲霉感染，因为曲霉比毛霉更易检测到，也更为大家所熟知。一些标志物（如半乳甘露聚糖）可提示曲霉感染，但毛霉缺乏相应的特异性标志物。若仅按单纯性曲霉感染治疗，临床效果可能欠佳。因此，临床诊治过程中必须个体化综合考量，结合患者的临床症状和体征、影像学、支气管镜以及组织病理学等多方面信息。当然，我们还需要研发更多可用于诊断曲霉和毛霉的特异性标志物及分子生物学方法。二代基因测序（NGS）对曲霉、毛霉的检测敏感性有所提高，但仍存在一定局限性，由于丝状真菌破壁困难，在临床检测过程中，菌丝体相互缠绕，其核糖核酸及抗原难以从组织上脱落，即便进行肺泡灌洗的NGS检测，也极易出现漏诊和误诊情况，所以临床上需高度警惕此类现象。

 

若曲霉感染患者疑似存在混合感染，或不能排除毛霉感染，在选择抗真菌药物时，一定要选用广谱药物，既能覆盖曲霉，又能覆盖毛霉，否则可能导致抗感染治疗不充分。因此，临床上要高度重视这一现象，并进一步深入开展相关研究。如前所述，本次TIMM大会上我们首次报道了毛霉菌丝体形成，易导致支气管狭窄、破坏，形成瘘管。这些临床特征为二者的鉴别诊断以及混合感染的诊断也提供了一定的参考信息。

 

雄关漫道从头越

肺丝状真菌病的未来探索方向

 

《感染医线》：基于当前研究成果，您和团队在丝状真菌感染的诊断和治疗领域，下一步有怎样的研究或工作计划？

 

牟向东教授：此次TIMM会议，我们团队有多项研究成果入选，主要涉及毛霉、曲霉、肺孢子菌以及念珠菌。我们团队最具特色的研究在于毛霉治疗，尤其是肺毛霉病方面。毛霉致病性极强，临床预后极差，目前相对有效的治疗方法和手段较少。基于多年经验积累，我们团队开创了支气管镜介入等综合治疗策略，取得了显著成效，明显降低了患者病死率。

 

在临床实践中，我们发现毛霉与其他真菌感染存在诸多差异。例如，毛霉和曲霉在支气管镜下的表现差异显著，这对临床诊断和治疗均有重要价值。具体而言，肺毛霉病在支气管镜下可见新生物，我们在国际上率先将其命名为毛霉菌丝体（mucormycelium）。通过支气管镜对比研究，我们发现毛霉极易形成新生物，从而阻塞气道，导致支气管狭窄，进而形成支气管肺空洞瘘，造成肺部破坏性病变。与曲霉相比，毛霉引发的病变往往更为严重。

 

此外，我们在临床实践中发现，毛霉菌丝体形成的新生物可引发严重问题，可使内科治疗药物难以发挥作用，因为该新生物在人体内形成了一个复杂且相对独立的“新生命体”，临床治疗难度极大。我们所采用的支气管镜介入综合治疗，包括局部引流灌洗、灌药和清创等，能够有效清除病变组织，改善治疗效果，显著提高患者生存率，目前已经取得了较好的成效。

 

基于这些发现和成果，未来我们团队计划进一步深入研究毛霉感染和致病的机制，优化支气管镜介入综合治疗方案，同时探索新的治疗靶点和药物，以期为毛霉感染患者提供更有效的治疗手段。

 

《感染医线》：您认为侵袭性肺丝状真菌病领域未来还有哪些重要的探索方向？

 

牟向东教授：目前，我们在丝状真菌感染，尤其是曲霉和毛霉感染的临床研究方面取得了一定成果。首先，我们开创了一种综合治疗方法，针对这类疾病采用“全身＋局部”治疗、充分引流和彻底清创相结合的综合治疗手段，特别是积极探索了支气管镜介入清创治疗。接下来，我们会继续推进相关临床研究，救治更多患者。

 

同时，我们也将针对此类感染的机制开展更深入的临床、基础和转化研究，包括深入研究不同剂型AmB在局部或全身用药时的药代动力学/药效学（PK/PD）特征及其对人体产生的影响；还会针对不同阶段、不同类型的真菌对人体的致病性、毒力，以及对药物治疗的反应等方面开展进一步研究。

 

此外，我们的相关研究获得了北京市扬帆计划以及科创基金的支持。我们将充分利用这些良好的平台和机遇，进一步推动侵袭性真菌病，特别是难治性丝状真菌病的研究，取得更多突破性进展。

 

牟向东 教授

清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科科主任

现任中华医学会呼吸病学分会青年委员会委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组委员，北京医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员（第一届）。

擅长肺炎、肺真菌感染、支气管哮喘、慢阻肺、支气管扩张、闭塞性细支气管炎（BO）、间质性肺炎肺纤维化、肺血管炎、肺结节病、肺泡蛋白沉着症等各种疑难杂症。擅长于支气管镜检查、支气管肺泡灌洗液检测等。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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