编者按：在抗逆转录病毒治疗（ART）取得显著成效的今天，如何应对部分HIV感染者仍面临的免疫重建不全难题，已成为临床研究的新焦点。近日，在法国巴黎举办的第20届欧洲艾滋病大会（EACS 2025）上，首都医科大学附属北京佑安医院感染中心粟斌教授团队的多项研究从不同维度深入探索了免疫无应答现象背后的复杂机制，其中，朱爱薇博士在会上进行了口头报告。这些研究涵盖了中性粒细胞、γδ T细胞、MAIT细胞及NK细胞等先天免疫系统的关键角色，并揭示了肌腱蛋白-C等新型生物标志物的潜力。这些发现不仅为理解治疗难治性患者的免疫病理提供了新视角，也为开发靶向干预策略、改善长期临床结局指明了富有前景的方向。

 

01

HIV感染者中性粒细胞凋亡调控异常及炎性亚群的出现：免疫功能衰竭的机制

Dysregulated Neutrophil Apoptosis and Emergence of Inflammatory Subsets in people living with HIV: Mechanisms of Immunological Failure

朱爱薇博士，博士毕业于法国巴黎大学Cochin研究所，博士期间主要研究HIV感染和免疫应答。目前作为首都医科大学附属北京佑安医院中法艾滋病研究联合实验室粟斌教授的博士后，主要研究方向是探索艾滋病免疫重建不全的发生机制。

 

目的

 

尽管接受ART治疗，但约10%~40%的HIV感染者仍无法恢复CD4⁺ T细胞计数（＞350个/μL），这类人群被称为免疫无应答者（INRs），常伴随持续炎症反应且临床风险升高。中性粒细胞是终末分化的固有免疫细胞，在慢性炎症中发挥着新的作用，其在HIV感染者中的存活模式已发生改变，但该细胞对InRs免疫功能衰竭的机制性作用尚未明确。本研究旨在系统比较HIV感染InRs与免疫应答者（IRs）的中性粒细胞免疫表型及功能特征，并评估其对免疫重建受损的影响与作用。

 

方法

 

本研究纳入60例HIV感染者，其中IRs 30例，InRs 30例。

 

InRs的定义为接受ART后病毒载量持续检测不到超过2年，但治疗4年后CD4⁺ T细胞计数仍＜350个/μL；IRs的定义为CD4⁺ T细胞计数＞350个/μL。

 

两组研究对象的CD4⁺ T细胞计数最低值均约为200个/μL。使用EDTA抗凝管采集新鲜血液，在2小时内完成抗体标记与凋亡检测。通过膜联蛋白V（AnnexinV）和7-氨基放线菌素D（7-AAD）标记，结合多色流式细胞术分析中性粒细胞凋亡水平；采用抗CD66b、CD15、CD10、CD62L、CD16及HLA-DR抗体对血液中新鲜中性粒细胞进行免疫表型分析。使用Flowjo软件进行降维分析，将16例研究对象的中性粒细胞流式细胞术数据合并为单个文件，通过t-SNE算法处理，随后利用Flowjo软件中的TREX插件进行差异分析，筛选出InRs与IRs之间差异最显著的中性粒细胞亚群。

 

结果

 

IRs的中性粒细胞呈活化依赖性凋亡（膜联蛋白V+/7-氨基放线菌素D+，P＜0.05），而InRs的中性粒细胞虽存在活化，但凋亡未成比例增加，提示二者的凋亡通路存在差异。

 

InRs中存在一类独特的CD10-/CD15-/CD16-中性粒细胞亚群，该亚群具有CD66b高表达（CD66bhigh）和HLA-DR阳性（HLA-DR+）的表型特征，且此类表型与细胞存活时间延长及病理性活化相关。

 

结论

 

本研究发现，中性粒细胞内在调控异常是影响HIV感染免疫结局的新因素。具体而言，InRs存在两项显著的中性粒细胞异常：1）抗凋亡能力；2）高活化中性粒细胞亚群的出现。尽管表面标志物（如CD62L）的表达变化能部分解释这些表型，但调控中性粒细胞存活偏向性及亚群分化的潜在分子机制仍不明确，需进一步研究。后续研究应致力于阐明InRs中中性粒细胞异质性、慢性炎症及淋巴微环境破坏之间的相互作用。这些研究结果表明，以中性粒细胞为靶点的干预措施（如通过药物调节凋亡阈值或选择性清除致病性亚群），或可成为改善治疗难治性患者免疫恢复的潜在有效策略。

 

 

02

急性HIV-1感染者启动抗逆转录病毒治疗后γδT细胞的动态变化及免疫特征

Dynamics and Immunological Signature of γδ T Cells Following Antiretroviral Therapy Initiation in Acute HIV-1 Infection

 

李珍研究员，教授，博士研究生导师。研究方向为γδT细胞抗HIV感染免疫应答的特点及其机制；HIV感染者免疫重建不良发生的机制；“基于γδ T细胞”的免疫治疗策略。

 

目的

 

早期抗逆转录病毒治疗（ART）对控制HIV-1复制、增强免疫功能至关重要。γδT细胞作为固有免疫系统的关键组成部分，参与抗病毒应答。但急性HIV-1感染及早期启动ART者γδT细胞的免疫特征尚不明确。本研究旨在描绘接受早期ART的急性HIV-1感染者（PLWAH）体内γδT细胞的免疫图谱。

 

方法

 

研究者从北京PRIMO临床队列中纳入65例急性HIV-1感染者。急性HIV-1感染的定义为：HIV-1 RNA阳性且抗HIV-1抗体阴性或不确定。

 

确诊急性HIV感染后，感染者立即启动ART，并在治疗第24周、第48周和第96周进行随访评估。

 

在基线及各随访时间点采集静脉血，分离并冻存外周血单个核细胞（PBMCs）；采用流式细胞术检测γδT细胞各亚群的表型与功能。

 

结果

 

急性HIV-1感染者接受早期ART后，γδT细胞亚群呈现特定动态变化。

 

Vδ1T细胞被确认为主要的调节性T细胞。

 

高表达转化生长因子-β（TGF-β），共表达CD127和CXCR4，且与CD8⁺ T细胞活化呈负相关。

 

早期ART未能完全恢复γδT细胞的增殖功能，其增殖水平仍异常升高，尤其是PD-1+亚群。

 

结论

 

本研究阐明了急性HIV-1感染及早期ART阶段γδT细胞的动态免疫特征，有助于理解该细胞在HIV-1致病机制中的作用，同时为开发基于γδT细胞的免疫治疗策略提供了依据。

 

 

03

肌腱蛋白-C（TNC）：连接HIV感染者免疫重建不全中的生物标志物发现与免疫调节

Tenascin-C Bridges Biomarker Discovery and Immune Modulation in Incomplete Immune Reconstitution Among People Living with HIV

 

邓卓雅，首都医科大学附属北京佑安医院博士研究生，导师为粟斌教授，研究方向为探索艾滋病免疫重建不全的发生机制。

 

目的

 

部分HIV感染者（PLWH）在接受抗逆转录病毒治疗（ART）实现病毒持续抑制后，仍无法恢复足够的CD4⁺ T细胞计数，这种情况被称为免疫重建不全（IIR）。这类免疫无应答者（INRs）仍面临免疫功能障碍和发病的高风险。因此，寻找新的生物标志物和机制靶点对预测和干预IIR至关重要。肌腱蛋白-C（TNC）是一种参与炎症和组织重塑的细胞外基质糖蛋白，已被证实是慢性病毒感染中的潜在免疫调节因子，但它在HIV相关免疫重建中的作用尚未明确。

 

方法

 

研究者在一个PLWH队列（n=161）中分析了血浆TNC水平，该队列包括健康对照组（HC）、未经治疗的PLWH、免疫应答者（IR）和免疫无应答者（INR）。评估了TNC与免疫参数（CD4⁺ T细胞、CD4/CD8比值）之间的相关性。通过用重组TNC体外刺激CD4⁺ T细胞，评估其对CD4⁺ T细胞增殖和先天免疫激活的功能影响。

 

结果

 

与IR和HC相比，INR的TNC水平显著降低（P＜0.01）。在INR组中，TNC水平与ΔCD4⁺ T细胞计数呈正相关，与CD8⁺ T细胞计数呈负相关。功能实验显示，TNC刺激能促进CD4⁺ T细胞增殖并调节CD4⁺ T细胞的活化标志物，表明其具有免疫调节作用。

 

结论

 

本研究证实，TNC是反映PLWH免疫恢复状态的新型血浆生物标志物，并凸显其作为免疫调节剂的潜力。TNC不仅与CD4⁺ T细胞的恢复相关，还可能积极参与免疫稳态的维持，为制定克服免疫重建不全的靶向策略提供了新的思路。

 

 

04

HIV感染者免疫重建不全中MAIT细胞与NK细胞的动态相互作用

Dynamic Crosstalk Between MAIT Cells and NK Cells in Incomplete Immune Reconstitution of Individuals acquiring HIV

 

邓卓雅，首都医科大学附属北京佑安医院博士研究生，导师为粟斌教授，研究方向为探索艾滋病免疫重建不全的发生机制。

 

目的

 

接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者（PLWH）中，免疫重建不全（IIR）是临床实践中面临的重大难题。即便病毒得到有效抑制，免疫无应答者（INRs）仍无法恢复足够的 CD4⁺ T细胞计数。现有研究证据表明，固有免疫调节异常——尤其是黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT细胞）与自然杀伤细胞（NK细胞）的功能异常——是导致IIR的关键因素。但目前，这些细胞亚群间的动态相互作用及其对免疫恢复的影响尚未明确。

 

方法

 

本研究共纳入89名受试者，包括29名健康对照者与60名接受ART的PLWH。60名PLWH进一步分为免疫应答者（IRs，34人）与免疫无应答者（INRs，26人）两类。研究团队在基线期（T0）与治疗4年后（T4）分别采集受试者的外周血样本，通过多色流式细胞术对MAIT细胞与NK细胞亚群进行表型分析，并通过相关性分析评估上述细胞亚群与CD4⁺ T细胞恢复情况及CD4/CD8T细胞比值的关联。

 

结果

 

研究发现，经过4年ART后，IRs与INRs的MAIT细胞及恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）频率仍维持在较低水平，而CD56dim 与CD56bright NK细胞则出现显著恢复。值得注意的是，治疗后CD8⁺ MAIT细胞数量减少，CD4-CD8- MAIT细胞数量增加。CD4⁺ T细胞的恢复情况与MAIT细胞、NK细胞亚群的动态变化密切相关，且IRs与INRs呈现出不同的变化模式。相关性网络分析显示，在ART治疗的不同阶段，MAIT细胞与NK细胞间的相互作用存在差异。

 

结论

 

MAIT细胞与NK细胞的动态变化对免疫重建结果具有关键影响。MAIT细胞从CD8⁺表型向 CD4-CD8-表型的转变，以及NK细胞亚群相关性的差异提示，固有免疫重塑可能是影响CD4⁺ T细胞恢复成败的重要因素。

 

 

05

HIV感染者免疫重建不全：CD4⁺ T细胞相关NKG2D配体及CD4⁺ T细胞亚群失衡的作用

Impaired Immune Reconstitution in PLWH: the Role of CD4 T-Cell-Associated NKG2D Ligands and CD4 T-Cell Subsets Imbalance

徐鹏，首都医科大学附属北京佑安医院博士在读，导师为粟斌教授，研究方向为阐明HIV感染者免疫重建不全和HIV合并结核分枝杆菌感染的机制研究。

 

目的

 

我们前期的研究表明，CD56dim CD16dim/- NK细胞的早期活化在免疫无应答者接受抗逆转录病毒治疗后的CD4⁺ T细胞恢复中起重要作用。本研究聚焦于NK细胞和CD4⁺ T细胞表面受体及其配体在INRs和免疫应答者中的表达特征，以分析不同免疫状态对接受ART的HIV感染者免疫重建的影响。

 

方法

 

纳入66例接受ART治疗4年的HIV感染者，包括32例INRs和34例IRs。检测外周血单个核细胞中NK细胞及CD4⁺ T细胞的受体/配体表达，以及CD4⁺ T细胞的分化状态。

 

结果

 

CD4⁺ T细胞相关NKG2D配体

 

INRs患者在接受ART前，其CD4⁺ T细胞上NKG2D配体（包括MICA/B和ULBP2-5）的表达即已升高。进一步研究发现，ART前INRs组中MICA/B⁺CD4⁺ T细胞及ULBP2-5⁺CD4⁺ T细胞上的CD95表达水平高于IRs组。ART前MICA/B⁺CD4⁺ T细胞和ULBP2-5⁺CD4⁺ T细胞上死亡受体CD95的表达百分比与CD4+ T细胞计数及CD4的变化值（ΔCD4）呈负相关。

 

CD4⁺ T细胞亚群

 

无论ART前后，INRs与IRs中均持续存在CD4⁺中央记忆性T细胞和CD4⁺终末分化效应记忆T细胞亚群的失衡。ART启动前，CD4⁺ T细胞的活化、增殖、耗竭及凋亡水平均升高。无论是否接受ART，INRs中CD4⁺ T细胞的抗凋亡能力仍低于健康对照组和IRs。ART前，INRs中CD4⁺ T细胞上CD31的表达频率低于IRs和HCs；ART后，INRs和IRs的CD31表达量仍低于健康对照组。

 

结论

 

INRs中CD4⁺ T细胞上NKG2D受体相关配体的上调，与CD4⁺ T细胞对NK细胞介导的杀伤作用敏感性增加相关。CD95可能在共表达NKG2D相关配体的CD4⁺ T细胞恢复不良中发挥重要作用。INRs中CD4⁺中央记忆T细胞与CD4⁺终末分化效应记忆T细胞亚群稳态的失衡，以及CD4⁺ T细胞上CD31表达的受损，与免疫重建不良相关。

 

 

06

趋势分析与时空分布双重验证：中国全面免费抗病毒治疗背景下HIV基因型耐药检测推广的十年路线图（2014-2023）

Dual Validation through Trend Analysis and Spatiotemporal Profiling: A Decade-Long Roadmap for HIV Genotypic Resistance Testing Scale-Up in China's Universal Free ART Programs (2014-2023)

 

袁德富，东南大学流行病与卫生统计学专业博士研究生，目前作为东南大学和首都医科大学附属北京佑安医院中法艾滋病研究联合实验室的联合培养博士生，研究方向为HIV低病毒血症和耐药机制研究。

 

目的

 

尽管全球在抗逆转录病毒治疗（ART）方面取得进展，HIV耐药性仍是实现持续病毒抑制的关键障碍，尤其是在基因型耐药检测（GRT）可及性有限的中低收入国家（LMICs）。在扩大ART覆盖的同时，理解GRT服务的使用模式及其影响因素对于优化治疗结局、遏制耐药毒株传播至关重要。本研究利用中国一家大型HIV诊疗中心十年的数据，为全球提供了方法论和政策启示。

 

方法

 

本研究分析了2014至2023年北京6895例新诊断HIV感染者（PLWH）的GRT使用情况，采用Joinpoint回归分析时间趋势、多因素逻辑回归分析影响因素，并通过空间聚类分析（GeoDa/SatScan）评估GRT服务利用的分布情况。

 

结果

 

GRT利用率从2014年的5.36%大幅上升至2023年的74.17%。Joinpoint回归揭示了两个增长阶段：快速上升期（2014-2017年，年度变化百分比APC=115.25，P＜0.001）和随后的稳定期。空间差异在2021年后逐渐缩小，意味着达到了全市范围的均衡。逻辑回归分析发现，年龄较大（35-44岁：调整后比值比aOR=1.21；45-54岁：aOR=1.34；≥55岁：aOR=1.42）、城市户籍（aOR=2.60, 95% CI：2.31–2.92）和较高教育水平（大学 vs. 小学：aOR=1.44）是促进GRT利用的关键因素，而非异性性传播（aOR=0.83）和未知性病史（aOR=0.42）则降低了检测的可能性。

 

结论

 

本研究证明，针对性干预可在资源有限环境中快速扩大GRT覆盖。通过趋势-空间双重验证，我们为中低收入国家提供了同步监测GRT服务时间动态与空间分布的框架。本研究结果呼吁全球指南应致力于标准化GRT适用标准以应对社会经济差异、整合时空监测以发现持续存在的服务缺口、并根据当地ART情况动态调整政策，防止ART方案误用和耐药性毒株的出现。实施这些策略将加速实现WHO三个“95%”目标，同时降低耐药毒株的传播风险。

 

 

研究者说

 

第20届欧洲艾滋病大会（EACS 2025）在法国巴黎召开，北京佑安医院感染中心粟斌教授团队6项研究成果入选，其中1项口头汇报、5项壁报展示，为全球HIV研究注入了中国智慧。

 

团队成果聚焦“免疫重建不全”核心难题：朱爱薇博士口头汇报中性粒细胞凋亡异常机制；李珍研究员、邓卓雅博士、徐鹏博士分别从γδT细胞动态、MAIT/NK细胞交互、CD4⁺ T细胞配体失衡等维度解析先天免疫机制；袁德富博士的耐药研究为政策制定提供循证依据。

 

此次参会亦是中法合作深化的重要契机。团队与法国国家健康与医学研究院(INSERM)等法国知名研究机构长期合作，成果曾入选中法建交60周年科技展，将进一步推动国家级国际合作项目实施，践行大会“从科学到实施”主题，为全球艾滋病防治贡献中国力量。作为我国艾滋病防治研究的重要阵地、北京国际科技合作基地（研究类）以及北京市医学创新和成果转化试点机构，北京佑安医院始终聚焦国际临床难题，以基础研究突破带动临床转化，推动前沿成果走向国际化舞台。

 

 

粟斌 教授

留法病毒学博士，首都医科大学附属北京佑安医院研究员、教授、博士生导师

科技部中法艾滋病研究联合实验室主任

艾滋病研究北京市重点实验室主任

北京佑安医院中心实验室主任

科技成果转化中心副主任

首都医科大学艾滋病临床诊疗与研究中心（佑安）执行副主任

入选科技部首批中法杰出青年科研人员、国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项首席科学家、北京市第十二批海外高层次人才、北京市特聘专家、北京市高层次公共卫生技术人才-病原鉴定、诊断和检测专业方向学科带头人、北京市科学技术进步奖二等奖获得者、2024和2025年度全球前2%顶尖科学家（临床医学-病毒学领域）

中华医学会医学病毒学分会常务委员

北京医学会医学病毒学分会常务委员兼秘书

中国免疫学会感染免疫分会常务委员

北京防痨协会结核病基础专业分会常务委员

北京海外高层次人才协会理事及国家卫生健康委员会全球卫生人才后备库成员等社会职务

粟斌教授从事HIV感染与免疫应答、艾滋病功能性治愈及新发突发传染病的研究工作20余年，主持国家重点研发计划（项目和课题）、国家“十三五”传染病重大专项（子任务）、国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究和面上项目，以及北京市自然科学基金重点项目等10余项国家级和省部级项目。已在Blood、Cell、Lancet GH、Lancet RH-WP、NEJM等国际学术专业期刊上发表SCI论文160余篇，其中以第一或通讯作者（含并列）发表SCI论文92篇，中文核心期刊论文63篇，被邀请作为The Lancet HIV等30余个中外期刊的副主编、编委和审稿人。2025年人民卫生出版社《艾滋病学》副主编。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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