编者按：长效治疗以及新机制药物，无疑是当前及未来HIV/AIDS抗反转录病毒治疗（ART）研发的热门赛道。在刚刚落幕的第20届欧洲艾滋病大会（EACS 2025）上，一个题为“新药管线（New drugs in the pipeline）”的口头报告专场中，报道了两种全新的每年2次长效注射方案——广谱中和CD4抗体N6LS联合卡替拉韦、衣壳抑制剂Lenacapavir联合中和抗体Teropavimab和Zinlirvimab——的II期研究结果；另外两项真实世界研究则展现了Lenacapavir以及新型口服粘附抑制剂Fostemsavir在多重耐药HIV感染治疗中的良好疗效。

 

01

静脉或皮下注射N6LS的安全性和耐受性：EMBRACE研究第1部分结果

 

VH3810109（N6LS）是一种正在开发的广谱中和CD4结合位点抗体，用于超长效HIV-1治疗。EMBRACE是一项随机、开放标签、多中心、2b期研究，入组过去1年间2次病载检测均达到病毒学抑制（＜50 c/mL）且CD4细胞计数≥350 个/mm³的HIV感染者，随机（2:2:1）接受静脉或皮下注射N6LS（每4个月1次，Q4M）L联合肌注卡替拉韦 400mg（每个月1次，QM），或口服标准ART。研究的主要终点是安全性和耐受性；探索性终点包括感染者的注射感知（PIN）问卷和疼痛数字评分量表（NRS）等。

 

 

该研究共纳入125例感染者，主要为男性（83%）和白人（63%）；中位（范围）年龄为53（22-69）岁。N6LS静脉和皮下给药显示出良好的安全性和耐受性。因药物不良事件而退出试验的感染者较为罕见（N6LS静脉组0/50；N6LS皮下组2/49），未报告与药物相关的严重不良事件（下表）。

 

 

实验室检查未发现与N6LS静脉或皮下注射相关的、有临床意义的结果，且在第6个月未观察到CD4⁺细胞计数或CD4⁺/CD8⁺比值相对于基线的中位变化。与皮下给药相比，静脉给药相关的注射部位反应（ISR）事件较少（静脉给药组4/50例参与者发生4起事件，皮下给药组25/49例参与者发生70起事件）。没有发生与N6LS相关并且导致停药的ISR。

 

 

卡替拉韦的安全性和耐受性与之前的数据一致。N6LS输注后，第1天和第4个月时，对疼痛的感知较低（图2）。

 

 

上述研究结果表明，无论静脉或皮下给药，N6LS均表现出良好的安全性。从参与者体验和耐受性角度来看，N6LS被认为高度可耐受，静脉给药观察到的ISR较少。这些数据支持在EMBRACE研究第2部分中每年两次静脉给予N6LS的推进。

 

02

每年两次Lenacapavir、Teropavimab和Zinlirvimab给药方案的有效性及安全性：II期研究的第52周结果

 

对于部分HIV-1感染者，与每日口服方案相比，给药频率较低的ART可能更具优势。在Ib期（NCT04811040）和II期（NCT05729568）研究中，HIV-1衣壳抑制剂lenacapavir联合广谱中和抗体teropavimab和zinlirvimab，取得了较为满意的6个月病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50 c/mL）率。本次大会报道了II期研究中，与持续采用稳定的基线每日口服ART相比，转换至每年两次使用lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab给药方案的52周有效性和安全性。

 

这项开放标签研究入组了80例处于病毒学抑制状态且对两种广谱中和抗体高度敏感的HIV感染者，其中53例转换为长效组（lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab），27例继续使用标准的每日口服ART（SBR）。中位（范围）年龄为51（20-65）岁，15%为女性，36%为黑人，基线平均CD4细胞计数为748个/μL。

 

在第52周，长效组有3例、SBR组0例感染者发生HIV-1 RNA≥50拷贝/mL，两组的病毒学抑制率分别为88.7%和92.6%（下表）。直至第52周，长效组和SBR组的CD4细胞计数分别增加10/μL和53/μL。

 

 

长效组较为常见的治疗期间不良事件（TEAE）是与皮下给药lenacapavir相关的注射部位反应，发生率为68%，但大多数（30/36）为1级事件，没有导致治疗中断的事件发生。广谱中和抗体治疗未发生输液相关反应。

 

在这项首次多剂量分析中，每年两次使用lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab的给药方案维持了病毒抑制且耐受性良好。该方案有潜力成为首个HIV感染者每年两次给药的完整治疗方案。

 

03

法国一项获批后使用Lenacapavir（LEN）治疗的真实世界观察性研究

 

Lenacapavir（来那帕韦，LEN）是首个获批的HIV-1衣壳抑制剂（Capsid inhibitor），也是目前唯一可每6个月皮下注射一次的长效抗HIV药物。关于LEN获批后的真实世界数据较少，一项来自法国的全国回顾性研究，描述了基于LEN治疗的HIV感染者的人群特征和病毒学结局。

 

该研究共纳入78例HIV感染者，其中40例在LEN治疗前已得到病毒学抑制。感染者基线特征如下表所示。中位随访时间为14个月。在51例（65%）HIV感染者中，与LEN相关的ARV基因型易感性评分≤1。6例感染者（7.7%）停止了基于LEN的治疗（3例失访，1例病毒学失败，1例因皮肤副作用，1例死于与药物无关的原因）。

 

6例发生病毒学失败（4例在病毒学成功后又出现病毒学失败，2例在基线时即出现病毒学失败），10例发生非病毒学反应（中位VL=164 c/mL），均在开始接受LEN治疗时出现病毒学失败。6例在病毒学失败时可获得衣壳序列，其中一例参与者出现了N74D突变。除一例接受maraviroc（一种CCR5受体拮抗剂）治疗的感染者发生X4 tropism转换外，背景方案中的药物未观察到耐药突变。9例病毒学失败的感染者可获得LEN血浆水平，其中3例的浓度足够（即＞15ng/mL）。

 

 

在这项真实世界研究中，这些接受LEN治疗的感染者，大多在基线时携带多重耐药，此类患者本身的治疗选择十分有限。在此情况下，LEN仍可获得较为满意的病毒学疗效，其中基线病载阳性的感染者有63%通过LEN治疗成功，而基线病载抑制的感染者有95%维持了病载抑制。

 

04

真实世界Fostemsavir的应用：来自PRESTIGIO登记处一年余的数据

 

Fostemsavir是全球首创的口服HIV-1附着抑制剂，2020年获FDA批准上市，适应证为：联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗因耐药、不耐受或安全性问题而无法形成有效抑制方案且既往接受过多种方案的多重耐药HIV-1成人感染者。

 

一项回顾性研究纳入了PRESTIGIO登记处中对核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（INSTIs）产生耐药（四种常见ART耐药，4DR-PWH）的HIV感染者，共52例。基线时有40例存在病毒血症，12例非病毒血症。

 

中位随访15.6个月后，52例中有11例（21%）停止使用Fostemsavir，4年治疗留存概率为67.4%（95%CI：42.6-83.3）；

 

最常见的停药原因是病毒学失败。到随访结束时，CD4细胞计数显著增加34（-118至+208，P=0.056），CD4⁺/CD8⁺比值显著提高0.03（-0.01至+0.15，P=0.003）。

 

在病毒血症的感染者中，有32/40例（80%）在中位2.32个月后达到病毒学抑制。估算的1年和2年病毒学抑制概率分别为69%和80%。在非病毒血症感染者中，1/12例（8%）在1.97个月后发生病毒学失败。

 

在该真实世界队列中，有四分之一的4DR-PWH在病毒学抑制状态下开始使用Fostemsavir，旨在简化复杂的抗反转录病毒治疗方案。经过一年多的随访，基于Fostemsavir的治疗方案在实现和维持病毒抑制方面均有效，证实了Fostemsavir对多重耐药HIV感染者是一种有价值的治疗选择。

 

▌参考文献：

[1]Griesell R, et al. Safety and tolerability of N6LS administered intravenously or subcutaneously: promising results from part 1 of the EMBRACE study. EACS 2025, PSo9.1.

[2]Ogbuagu O, et al. Efficacy and safety of a twice-yearly regimen of lenacapavir, teropavimab, and zinlirvimab: phase 2 week 52 results. EACS 2025, PS09.2.

[3]Charpentier C, et al. A French national real-world observatory of people initiating a lenacapavir-based treatment during the post-approval period. EACS 2025, PSo9.3.

[4]Papaioannu Borjesson R, et al. Fostemsavir in a real-world setting: over one year of data from the PRESTIGIO registry. EACS 2025, PS09.4.

 

卢洪洲 教授

深圳市第三人民医院党委副书记、院长

国家感染性疾病临床医学研究中心主任；南方科技大学医学院副院长、讲席教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；美国微生物科学院fellow、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴；深圳市国家级领军人才、上海领军人才；《iLABMED》主编；曾担任复旦大学附属华山医院院长助理、上海市公共卫生临床中心党委书记。入选美国斯坦福大学2021-2025年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》、ScholarGPS终身与近5年全球前0.05%顶尖科学家榜单。

 

学术任职

世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员；国家疾病预防控制专家委员会委员，国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家，国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员

中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长，中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长，中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长，欧美同学会（中国留学人员联谊会）医师协会传染病分会主任委员，上海市医学会感染病学分会前任主任委员

广东省医学会微生态医学分会主任委员、深圳市医学会感染病分会主任委员、国家卓越期刊iLABMED主编

 

科研成果

先后承担国家科技重大专项(4项)，国家重点研发计划(2项)、“863”、国家自然科学基金 (8项，含2项重大研究项目)，美国盖茨基金、国家临床重点专科等61项科研课题

以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文500余篇，其中包括在Nature、New England Journal of Medicine、Lancet Microbe、Signal Transduction and Targeted Therapy等SCI期刊发表论著360篇；已主编专业书籍15部；授权专利15项

 

获奖荣誉

法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖(2020)，国家科学技术特等奖(2017)，中国药学发展奖“突出成就奖”(2024)、中华医学科技奖(2021)，上海市科技进步奖(2004,2009,2021)，上海市医学科技奖(2016)，上海市预防医学会科学技术奖(2021)、广东省优秀医药成果奖(2025)等国家及省部级科技成果奖10余项

上海领军人才（2009年），国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”荣誉称号(2015)，“人民名医∙卓越建树”称号(2022)，深圳市国家级高层次专业人才(2021)；全国卫生系统先进个人、“最美援外”医生等荣誉。

 

来源：《感染医线》

 

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