每年 10 月，全球科学界的目光都会聚焦斯德哥尔摩。今年，诺贝尔奖官网在首页罕见地并排列出三项“改变医学”的发现——幽门螺杆菌、HIV 和 mRNA 疫苗——并配以醒目的标语：“从发现病原体到治愈，科学只用了 40 年。”这三条看似独立的时间线，其实串起了一部现代医学史：它们分别回答了“慢性病能否被治愈”“致死流行病能否被控制”以及“人类能否在 300 天内设计出一种全新疫苗”这三大问题。

 

 

当“胃溃疡”被宣判为“细菌感染”

2005年诺贝尔生理学或医学奖

 

在 40 年前的消化科门诊，医生对捂着上腹的患者几乎异口同声：“工作太紧张，先吃流食。”彼时，胃溃疡被视为“精英病”“压力病”，治疗金标准是“切掉半个胃”或“终身服用抑酸药”。直到 1982 年 4 月，澳大利亚病理学家 Robin Warren 和 30 岁的内科博士 Barry Marshall，把一份胃黏膜活检标本放在显微镜下，看到“弯曲的小虫子像海鸥翅膀一样趴在胃窦上皮”。他们培养出了一种“微需氧、尿素酶狂飙”的未知杆菌，后来命名为 Helicobacter pylori。

 

诺奖新闻稿用“irrefutable case”形容二人随后两年拿出的证据链：

 

• 几乎 100% 的胃炎、90% 的十二指肠溃疡和 80% 的胃溃疡标本里都能找到该菌；
• 志愿者吞菌试验（Marshall 自己当小白鼠）证实：先出现急性胃炎，再发展成溃疡；
• 抗生素“三联 7 天”即可根治，溃疡 10 年复发率从 80% 跌到 5%。

 

 

1984 年柳叶刀文章发表后，外科学教科书被迫重写——“胃大部切除术”从一线方案降级为“穿孔大出血抢救术”。2005 年，诺贝尔奖委员会把奖章颁给两位“挑战教条”的医生时，特意加了一句评语：“他们让一种慢性病变成了只需两周抗生素即可治愈的普通感染。”

 

更深远的蝴蝶效应是：人类第一次意识到“慢性炎症＝癌症温床”。后续 30 年，全球胃癌发病率直线下降，MALT 淋巴瘤被证实“抗生素可逆转”，甚至打开了“微生物组-炎症-肿瘤”研究范式，为今天火爆的“肠道菌群”赛道埋下伏笔。

 

巴黎一张电镜照片，锁定“死神”HIV

2008年诺贝尔生理学或医学奖

 

几乎在同一时间轴，地球另一端正被一种“神秘消耗综合征”笼罩：年轻男性在数周内体重掉 20 公斤，免疫系统像被“精准爆破”。1982 年底，巴黎 Pitié-Salpêtrière 医院的一位医生把患者淋巴结活检送到巴斯德研究所，求助“会不会是逆转录病毒？”

 

35 岁的病毒学家 Françoise Barré-Sinoussi 把样本接进超净台，两周后，她在电镜里看到典型的 D 型颗粒——“逆转录酶阳性、能感染 T 淋巴细胞”。1983 年 5 月《Science》同期刊出法、美两组独立分离“人类免疫缺陷病毒（HIV）”的论文，Barré-Sinoussi 与导师 Luc Montagnier 的文章排在第一篇。诺奖新闻稿回忆，那一期杂志上市当天，巴斯德门口排起长队，患者举着牌子：“给我们药！”

 

 

发现病毒只是序章。 Barré-Sinoussi 随后 40 年做了三件事：

 

• 建立血清学检测——全球血库 1985 年起普遍筛查，输血传播 HIV 的概率从 1/100 骤降到 1/1 000 000；
• 推动抗病毒化疗——她牵头证实“三联 HAART”可让血浆病毒降到检测线以下，1996 年温哥华国际 AIDS 大会首次公布“艾滋病≠死刑”，全球 3 千万患者看到生还希望；
• 把实验室搬到非洲——她在塞内加尔、中非、柬埔寨建立 9 个 Pasteur 卫星实验室，培训当地技术员做 CD4 计数与病毒载量，促成 2003 年 WHO“3 by 5”计划（2005 年让 300 万发展中国家患者吃上药）。

 

2008 年，她与 Montagnier 分享诺贝尔医学奖。颁奖词写道：“从未有一种疾病，从发现病原体到提供有效治疗，仅用了 13 年。” 今天，一名 20 岁感染者规范服药，预期寿命只比常人少 5 年；HIV 阳性孕妇母婴阻断成功率 99.7%。Barré-Sinoussi 在诺奖采访中说：“我们不是在为科学做科学，而是为人类的尊严做科学。”

 

mRNA疫苗，把疫苗研制提速百倍

2023年诺贝尔生理学或医学奖

 

如果说 HIV 战役教会人类“如何与慢性病毒共存”，那么 COVID-19 大流行则逼迫人类回答“如何以天为单位设计疫苗”。2023 年 10 月，诺奖官网把首页最显眼的位置给了 Katalin Karikó 与 Drew Weissman——表彰他们在 2005 年一篇被 11 家期刊拒稿的论文里，首次破解“mRNA 进入细胞即引发致命炎症”的难题。

 

故事起点是 1990 年代宾大走廊里的一次偶遇：免疫学家 Weissman 想给树突状细胞“喂”mRNA，研究 HIV 疫苗；生化学家 Karikó 递给他一管体外转录的 mRNA，结果细胞塞满培养皿后集体死亡——大量炎症因子风暴式释放。两人花了 7 年找到“罪魁祸首”：体外转录 mRNA 不含哺乳动物细胞里常见的碱基修饰（如 mΨ、5mC），被 TLR3/7/8 当成“病毒 RNA”疯狂报警。

 

2005 年《Immunity》文章显示：只要把所有尿苷替换成 N1-甲基伪尿苷（mΨ），炎症因子下降 1000 倍，蛋白翻译量反而提高 20 倍。正是这篇“冷门论文”，让 BioNTech、Moderna 在 2013 年后敢于把“mRNA 平台”押注为下一代疫苗技术。2020 年 1 月 11 日中国团队公布 SARS-CoV-2 基因序列，48 小时后 BioNTech 完成抗原设计；306 天后，全球首款 mRNA 疫苗被 FDA 紧急授权，III 期数据 95% 保护力。诺奖新闻稿用“unprecedented rate”形容这一速度——比传统灭活疫苗缩短 3 年，比重组蛋白疫苗缩短 2 年。

 

 

mRNA 技术的意义远不只是一针 COVID 疫苗：

 

• 流感、RSV、带状疱疹、巨细胞病毒等 20 多款候选疫苗已进入临床；
• 个性化癌症疫苗让晚期黑色素瘤 3 年复发率从 60% 降到 20%；
• CRISPR 基因编辑体内递送、囊性纤维化酶替代、罕见病抗体疗法，全部在“mRNA 体内工厂”清单上。

 

2023 年诺奖委员会总结：“Karikó 与 Weissman 让 mRNA 从‘实验室灰姑娘’变成‘平台型女王’，从根本上改变了我们对疫苗和治疗性蛋白生产速度、规模和灵活性的想象。”

 

▌参考文献：

[1].https://www.nobelprize.org/stories/women-who-changed-science/francoise-barre-sinoussi/

[2].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2005/press-release/

[3].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

 

来源：《感染医线》

 

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