编者按：药物性肝损伤是临床常见的药物不良反应，其中胆管损伤型因病程复杂、易进展为慢性胆汁淤积，临床诊治难度较大。由拉莫三嗪等抗癫痫药物所引发的重症肝损伤，常可合并胆管消失综合征，并在免疫抑制状态下继发肺孢子菌肺炎等机遇性感染，导致抗感染治疗与肝功能保护陷入两难困境。在近期由北京大学第一医院感染疾病科承办的“2025第十一届北京感染病学术会议”暨建科70周年学术交流会上，四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强教授团队陶亚超医师报告了一例题为“多重感染与肝衰竭的平衡之道：一例药物性胆管损伤的救治启示”的病例。该病例汇报后引发与会专家热烈讨论，现整理成文，以期为临床实践提供有益借鉴。

 

一、病例概要：从药物超敏到多器官功能衰竭的急速进展

 

患者为29岁男性，既往有癫痫病史，长期服用左乙拉西坦与吡仑帕奈控制症状。2024年10月5日加用抗癫痫药物拉莫三嗪后5天，出现高热（峰值39.9℃），继之出现全身弥漫性皮疹，并迅速进展为严重的皮肤巩膜黄染。虽于外院接受保肝及多次人工肝支持治疗，其黄疸仍持续进行性加重（总胆红素最高达424 μmol/L），影像学检查提示肝内胆管扩张及胰腺尾部炎性病变。至2025年1月26日转入我院时，患者已进展为慢加亚急性肝衰竭，并因严重肺部混合感染继发气胸与Ⅰ型呼吸衰竭，病情危重，需立即行胸腔闭式引流及无创呼吸机支持。

 

二、诊断剖析：药物性胆管损伤与机遇性感染的复杂局面

 

1. 药物性肝损伤与胆管消失综合征

 

本例拉莫三嗪所致肝损伤的因果关系，根据RUCAM评分量表评定为7分，属“很可能”级别。其临床经过呈现典型的药物超敏反应综合征（DiHS/DRESS）特征。生化检查显示严重的胆汁淤积（ALP 770 U/L, GGT 920 U/L），结合影像学所见肝内胆管囊状扩张，高度提示该药物已引发了更为严重的胆管消失综合征（VBDS）——一种以胆管上皮细胞坏死、汇管区胆管进行性丢失为特征的药物性胆管损伤。

 

2. 免疫抑制状态下的重症肺部混合感染

 

病原学深入筛查揭示了治疗的极端复杂性：肺孢子菌（PJP）核酸检测阳性、巨细胞病毒（CMV）DNA载量高达9.52×10³ copies/mL，并合并副流感病毒及呼吸道合胞病毒感染。此次严重的机遇性感染，其基础不仅是肝衰竭本身导致的免疫功能障碍，也与前期诊疗中为控制胆管炎症而使用的大剂量糖皮质激素和硫唑嘌呤所致的免疫抑制状态直接相关，这使得抗感染治疗与保护残存肝功能之间的矛盾空前突出。

 

三、治疗挑战：在抗感染与保肝之间的精细平衡

 

1. 肺孢子菌肺炎（PJP）治疗的艰难决策

 

复方新诺明作为PJP的一线治疗药物，其在肝衰竭患者中应用的高胆红素血症等肝毒性风险不容忽视。面对这一两难困境，治疗团队采取了极为审慎的策略：以低剂量起始，并根据治疗反应与肝功能指标谨慎递增剂量。同时，为协同提高疗效并可能减少磺胺用量，联合使用了卡泊芬净、克林霉素等二线药物进行综合治疗。

 

2. 抗病毒与抗细菌治疗的个体化调整

 

针对明确的巨细胞病毒（CMV）活动性感染，短期应用更昔洛韦进行干预，并辅以G-CSF支持，以平衡其抗病毒疗效与潜在的骨髓抑制风险。

 

严格根据病原学检查结果，及时停用不必要的广谱抗生素，力求精准打击，最大限度避免多药联用可能导致的菌群失调及叠加性肝损伤。

 

3. 胆道管理与非生物型人工肝支持

 

通过PTCD及T管引流等介入措施有效缓解胆道梗阻，并定期维护引流管通畅。在积极引流的基础上，联合使用多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等药物进行保肝退黄治疗。更为重要的是，全程先后接受了多达15次的人工肝支持治疗，这对于清除蓄积的胆红素、炎症介质及毒性药物产物，为肝细胞再生创造内环境起到了关键作用。

 

经过上述综合干预，患者病情得到有效控制，多项关键指标显著改善：总胆红素（TB）从269.9 μmol/L降至85 μmol/L，总胆汁酸（TBA）从291.6 μmol/L降至61.5 μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）从2887 U/L降至467 U/L，凝血酶原时间（PT）从21秒恢复至12秒。

 

四、讨论与启示：优化临床策略的关键要点

 

拉莫三嗪肝毒性的特殊性在于其可由免疫超敏反应急速驱动，短期内即可从皮疹、发热进展为VBDS等致命性损伤。因此，临床医生必须提高警惕，对不明原因胆汁淤积者应详细追溯用药史，并及早利用RUCAM工具评分及影像学检查，以实现药物性胆管损伤（DIBDI）的早期识别与干预。

 

一旦肝衰竭合并感染，治疗需直面药代动力学挑战。肝功能不全显著影响药物代谢，理想状态下应依据血药浓度监测结果实现给药方案的个体化调整（如将磺胺类药物延长给药间隔）。同时，积极采用二代测序（NGS）等精准技术快速明确病原体，是避免经验性广谱用药加重肝损伤的前提。

 

面对此种复杂局面，必须采取超越单一抗感染的综合管理策略。肝衰竭患者的抗感染成功，高度依赖于稳定的全身状态，这包括强化营养支持、精细的免疫调节以及持续的多器官功能维护。本病例中，人工肝支持为实施必要的抗感染治疗创造了至关重要的“时间窗”。

 

五、结论

 

本病例充分揭示了拉莫三嗪所致急性肝衰竭合并PJP等机遇性感染的极端严重性与治疗复杂性。其成功救治得益于对药物性胆管损伤的早期警觉、基于病原学的精准抗感染治疗以及强有力的器官支持。此案例警示临床需严格掌握拉莫三嗪等高风险药物的用药指征，并对高危患者建立系统性的用药后监测与随访方案。

 

陈恩强 教授

四川大学华西医院

主任医师、硕士研究生导师

中华医学会感染病学分会委员

中华医学会感染病学分会青年学组副组长

中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员

中国医疗保健国际交流促进会肝胆病学分会委员

四川省预防医学会感染性疾病预防与控制分会候任主任委员

四川省医学会罕见病专委会常务委员

四川省肿瘤学会肝癌专委会委员

成都市生物信息学会肝脏疾病全程管理分会主任委员

Current Stem Cell Research & Therapy 编委

J Clin Transl Hepatol 编委

BMC Infectious Diseases 编委

World Journal of Virology 共同主编

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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