编者按：细菌耐药性已成为全球公共卫生领域的重大挑战。在碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）流行率持续升高的背景下，新型有效抗菌药物的研发与临床应用显得尤为迫切。近期，一篇发表于《中国感染与化疗杂志》的综述系统性回顾了近十年来国内外上市及处于临床研究阶段的新抗菌药物^[1]（复旦大学附属华山医院抗生素研究所王明贵教授为通讯作者），为临床医生更新抗感染知识库提供了宝贵参考。其中，新型全合成氟环素类抗生素依拉环素因其广谱抗菌活性及在复杂性腹腔感染（cIAI）中不劣于碳青霉烯类的临床疗效，备受关注。为此，我们特邀苏州大学附属第一医院周海侠教授、树兰（杭州）医院吕雪英教授与中山大学孙逸仙纪念医院吴裕丹教授，结合该综述内容，分别从血液科感染挑战、药学特性与临床研究、实战应用体会三大维度，深入解读依拉环素等新药的临床价值与应用前景。

 

核心结果

 

1.依拉环素是近10年来上市的新抗菌药

 

△2014-2023年间上市的新型抗菌药

 

依拉环素广谱抗菌，抗菌活性强

 

△依拉环素的抗菌谱与抗菌活性

 

依拉环素在复杂性腹腔感染患者中的临床疗效不劣于碳青霉烯类

 

有两项针对 CIAI 的Ⅲ期研究获得了积极的结果：一项依拉环素对照厄他培南1g，每日1次治疗 CIAI 的研究达到了非劣效统计学检验标准^[2]。另一项依拉环素对照美罗培南1g，每8小时1次治疗 CIAI 的研究也达到了非劣效统计学检验标准^[3]。

 

△依拉环素与美罗培南和厄他培南的比较研究结果

 

专家点评

 

苏州大学附属第一医院

周海侠教授

 

恶性血液系统疾病的治疗手段较为多样，比如联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、放疗、造血干细胞移植等，希望通过治疗争取控制本病，延长生存，但不可避免地也会带来各种各样的感染。随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌对抗菌药物的耐药性迅速上升，多重耐药菌株不断增多，临床治疗困难、病死率高。在我国，部分耐药菌特别是碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率高于多数欧美国家。近年来新抗菌药物包括对耐药菌有效药物的研发正在进行。

 

1.对耐药革兰阴性菌有效的新抗菌药物包括：

 

头孢洛扎-他唑巴坦：对肠杆菌目、假单胞菌属以及脆弱拟杆菌等厌氧菌均具有良好抗菌活性，包括产超广谱p内酰胺 酶（EsBL）大肠埃希菌和多重耐药（MDR）铜绿假单胞菌。

 

头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南-阿维巴坦：阿维巴坦为新型B内酰胺酶抑制剂，主要对包括KPC在内的A类丝氨酸酶、C类（AmpC）和部分D类酶（OxA．48等）具有抑制作用，但对B类金属酶无效。主要用于治疗产KPC酶的肠杆菌科细菌的感染。氨曲南、阿米卡星、多黏菌素等与头孢他啶-阿维巴坦联合对碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌存在协同抗菌作用，上述联合用药方案可用于该耐药菌感染的治疗。氨曲南对金属B内酰胺酶稳定，氨曲南-阿维巴坦对包括产ESBL、AmpC、KPC 酶和金属酶菌株，非劣效于美罗培南士多黏菌素E。

 

美罗培南-韦博巴坦：韦博巴坦同样为ESBL、KPC、C类6内酰 胺酶的抑制剂，对金属酶及D类酶无抑制作用。8mg／L韦博巴坦可降低美罗培南对产ESBL、KPC的肠杆菌目细菌的MIC 1／16～1／128，使美罗培南耐药菌株恢复敏感性。

 

2.对耐药革兰阳性菌有效的新抗菌药物包括：

 

康替唑胺：是新型嗯唑烷酮类药物，抗菌活性与利奈唑胺相仿，骨髓抑制等不良反应减少。老年或肾功能不全者无需调整给药剂量。

 

广谱抗菌作用的新抗菌药物依拉环素：为全合成含氟四环素类药物，抗菌谱广，对革兰阴性菌（除铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌属外）和革兰阳性菌、厌氧菌以及非典型病原体和快生长非结核分枝杆菌均具有抗菌活性。对比替加环素，依拉环素对革兰阴性菌尤其对鲍曼不动杆菌的抗菌活性增强；对脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌等快生长非结核分枝杆菌，依拉环素 MIC低于替加环素和奥马环素。依拉环素体内分布广泛，肺组织暴露量高于血浆暴露量。肾功能不全者无需调整剂量，重度肝功能损害需要调整剂量。依拉环素用于治疗成人CIAI，非劣效于美罗培南。

 

奥马环素：对革兰阳性菌抗菌活性与替加环素相仿，包括MRSA、PRSP和VRE菌株；对革兰阴性菌抗 菌活性与替加环素相仿或略差。

 

奈诺沙星：是无氟喹诺酮类抗菌药物，对 MRSA等葡萄球菌具有良好抗菌活性，对PRSP、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的抗菌活性强于其他氟喹诺酮类，对肠杆菌目细菌和多数不发酵糖革兰阴性菌，以及肠球菌的抗菌作用与其他氟喹诺酮类相仿或略差。对非典型病原体和厌氧菌亦具有良好抗菌活性，对结核分枝杆菌无抗菌活性。

 

德拉沙星：为阴离子型喹诺酮类，在酸性环境下对革兰阳性球菌抗菌活性更强。心脏毒性和光敏反应较其他喹诺酮类少。

 

头孢比罗：为第5代广谱头孢菌素类药物，与靶位PBP2a的结合力增强。对革兰阳性菌的抗菌活性强：对MRSA、VRSA和VISA以及粪肠球菌均具有抗菌活。

 

来法莫（姆）林：其抗菌谱与大环内酯类相似，且对红霉素耐药病原体以及MRSA有效。

 

普拉佐米星：属于新氨基糖苷类药物，对所有氨基糖苷类钝化酶稳定，但产甲基化酶细菌对其耐药。对鲍曼不动杆菌（包括碳青霉烯类耐药菌株）有一定抗菌活性，且与碳青霉烯类有协同作用。

 

树兰（杭州）医院

吕雪英教授

 

我将从药物特性、临床研究、适应证与用法、安全性及临床应用意义几个方面，对依拉环素进行如下分析。

 

1.药物特性与抗菌谱

 

依拉环素是一种新型全合成四环素类衍生物，具有广谱抗菌活性，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有效。其抗菌谱覆盖了常见的腹腔感染病原菌，包括：

革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等；

革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等；

厌氧菌：拟杆菌属、产气荚膜梭菌等。

 

该药物通过抑制细菌蛋白质合成发挥杀菌作用，结构上对部分四环素耐药机制（如外排泵、核糖体保护）仍保持活性，因此在多重耐药菌感染中具有重要潜力。

 

2.临床疗效与非劣效性研究

 

文献中强调了两项关键的Ⅲ期临床试验结果：

依拉环素 vs 厄他培南：在复杂性腹腔感染患者中，依拉环素达到非劣效标准；

依拉环素 vs 美罗培南：同样在CIAI中达到非劣效标准。

 

这意味着依拉环素在临床疗效上不逊于碳青霉烯类抗生素，而后者一直是治疗重症腹腔感染的金标准药物。这一结果对于应对碳青霉烯类耐药问题具有重要临床意义。

 

3.适应证与用药要点

 

依拉环素目前在中国获批用于成人复杂性腹腔感染，适用于敏感菌引起的感染。其用药特点包括：

剂量：1mg/kg，q12h，静脉输注60分钟；

疗程：4–14天，根据感染严重程度和患者反应调整；

 

特殊人群：重度肝损伤患者需调整剂量；肾功能不全者无需调整剂量；与强效CYP3A诱导剂合用时需增加剂量至1.5mg/kg q12h。

 

4.安全性及不良反应

依拉环素总体安全性可控，常见不良反应包括：输液部位反应、恶心、呕吐；与其他四环素类药物类似，需注意牙齿变色、骨骼生长抑制等潜在风险。禁忌证主要为对四环素类药物过敏者。

 

5.临床意义与定位

在细菌耐药形势严峻的背景下，依拉环素的上市为临床提供了新的治疗选择：其对除铜绿外的多重耐药菌都具有活性；在CIAI中疗效不劣于碳青霉烯类，可作为碳青霉烯类的替代或补充；尤其适用于疑似或确诊为耐药革兰阴性菌感染的腹腔感染或肺部感染患者。

 

依拉环素作为一种新型广谱抗菌药，在复杂性腹腔感染的治疗中展现出与碳青霉烯类相当的疗效，同时具备良好的药代动力学特征和可控的安全性。在当前耐药菌蔓延的背景下，该药物的上市丰富了临床抗感染治疗武器库，尤其为耐药菌感染提供了新的希望。然而，其使用仍需严格遵循适应证与药物说明书，结合药敏结果和患者具体情况个体化用药，以最大限度发挥疗效并延缓耐药发生。

 

中山大学孙逸仙纪念医院

吴裕丹教授

 

细菌耐药性问题日趋严峻，已成为全球公共卫生安全的重大威胁。所幸的是，国际上新抗菌药物的研发在经历低谷后已重新活跃。这篇综述系统梳理了近十年来上市及在研的新型抗菌药物，为临床实践提供了重要参考。

 

1. 新药研发历程与依拉环素的上市

 

回顾近十年，新型抗菌药物陆续问世：2014年有达巴万星、奥利万星，以及头孢洛扎/他唑巴坦；2015年迎来了头孢他啶/阿维巴坦；2016年奈诺沙星在中国上市；2017年则有美罗培南/韦博巴坦、德拉沙星等。而至2018年，可谓是一个“丰收年”，奥马环素、普拉佐米星以及依拉环素相继上市。这些新药为我们应对耐药菌感染提供了至关重要的新武器。

 

2. 依拉环素的抗菌谱与核心优势

 

依拉环素是一种广谱抗菌药物，活性强劲。其抗菌谱覆盖革兰阴性菌（除铜绿假单胞菌和伯克霍尔德菌属外）、革兰阳性菌、厌氧菌、非典型病原体以及快速生长的非结核分枝杆菌。这种广泛的覆盖范围使其在病因未明的发热患者经验性治疗中具有重要价值。

 

与同类药物替加环素相比，依拉环素的核心优势在于：

 

对革兰阴性菌，尤其是鲍曼不动杆菌的抗菌活性显著增强。这对于ICU中常见的碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染尤为重要。多项研究显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌的MIC90值为1-2 mg/L，显示出良好的抗菌活性。

 

对非结核分枝杆菌活性更强。对脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌，依拉环素的MIC90（分别为0.25 mg/L和0.06 mg/L）远低于替加环素和奥马环素，表明其敏感性更高。

 

3. 确证性的临床III期研究证据

 

在复杂性腹腔感染（cIAI）的治疗中，依拉环素展现了与碳青霉烯类相当的疗效。两项关键III期临床研究均达到非劣效标准：一项研究对比厄他培南（1g，每日一次），临床治愈率分别为88.8% vs 87.0%。另一项研究对比美罗培南（1g，每8小时一次），临床治愈率分别为91.2% vs 90.0%。两组数据无统计学差异，有力证明了依拉环素在cIAI治疗中的出色疗效。

 

综上，尽管耐药菌挑战严峻，但依拉环素等新药的问世为临床带来了新的希望。作为近十年上市的重磅广谱抗菌新药，依拉环素对包括CRAB在内的多重耐药菌及非结核分枝杆菌均展现出高敏感性，为临床医生提供了应对复杂感染的有力武器。

 

参考文献

1.秦晓华，等. 中国感染与化疗杂志. 2024,24 (4):489-496

2.SOLOMKIN J, et al. JAMA Surgery. 2017,152(3)：224-232

3.SOLOMKIN J, et al. Clin InfeCt Dis. 2019, 69( 6)：921-929

 

吕雪英

副主任医师

职务：树兰（杭州）医院老年病科主任

社会兼职：曾任：浙江省医学会营养与代谢分会副主任委员，浙江省医学会老年医学分会委员。浙医一院老年病科副主任等。

 

吴裕丹

中山大学孙逸仙纪念医院血液科，淋巴瘤亚专业

中国女医师协会精准医学临床肿瘤学专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会感染免疫与微生态研究转化专家协作组常委

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委

广东省医疗行业协会 血液病管理分会常委

广东省女医师协会 血液病专业委员会常委

广东省女医师协会 淋巴瘤专业委员会常委

广东省女医师血液肿瘤专业分会常委

广东省基层医药学会免疫缺陷诊治专业委员会常委

 

周海侠

血液内科

主任医师 硕士生导师

副教授

江苏省研究型医院协会移植和免疫治疗分会委员

苏州抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

擅长血液病治疗包括白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。

E-mail：zhouhaixia@suda.edu.cn

2005年苏州大学血液学硕士研究生毕业，并参加临床工作，2014年获得血液专业博士学位。

擅长血液病治疗包括白血病、骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。

负责造血干细胞移植的具体临床工作，以白血病的基础和临床为主要研究方向。

Oncogene, Blood Cancer Journal, Translational Oncology,Acta Biochim Biophys Sin, Hematology, Plos One等发表SCI科研论文多篇。

主持国家自然科学青年基金一项，主持国家血液病临床医学研究中心课题一项，参与多项国自然基金项目。

3644