编者按：幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的抗生素耐药性上升已成为全球公共卫生挑战。一项发表于The Lancet Microbe的研究通过回顾性表型与基因型观察性研究，结合1011株幽门螺杆菌的全基因组数据及419株菌株的表型药敏试验，系统分析了克拉霉素和左氧氟沙星耐药相关的基因突变。研究证实基因组学方法可替代传统表型药敏试验，为个体化治疗和分子诊断工具开发提供依据。

背景

幽门螺杆菌抗菌药物耐药性的上升已成为一项公共卫生挑战。基于基因组的药敏检测能够识别耐药相关突变，可作为传统诊断方法的补充手段，推动病原菌导向的个体化治疗发展。本研究旨在筛选幽门螺杆菌中与抗菌药物耐药性相关的基因及突变位点，并评估这些标志物对克拉霉素和左氧氟沙星表型耐药性的预测价值。

方法

本研究为一项回顾性表型与基因型观察性研究，纳入幽门螺杆菌基因组计划（HpGP）数据库中1011株已知地域来源的幽门螺杆菌全基因组序列及菌株。在中心实验室采用E试验法，对其中419株HpGP菌株进行克拉霉素和左氧氟沙星表型药敏检测。开展基因组分析以筛选23S rRNA及gyrA基因变异体，并建立经整合校验的耐药相关突变目录，其中克拉霉素耐药相关突变包括23S rRNA基因2142位A→G、2142位A→C及2143位A→G突变；左氧氟沙星耐药相关突变包括gyrA基因88位丙氨酸→缬氨酸（A88V）或丙氨酸→脯氨酸（A88P）突变、87位天冬酰胺→赖氨酸（N87K）或天冬酰胺→异亮氨酸（N87I）突变，以及91位天冬氨酸→甘氨酸（D91G）、天冬氨酸→天冬酰胺（D91N）或天冬氨酸→酪氨酸（D91Y）突变。通过评估基因型-表型的一致性计算检测灵敏度与特异度，并将该耐药相关突变目录应用于全部HpGP菌株的分析。整合HpGP基因组数据及从美国国家生物技术信息中心序列读取档案库中获取的768条全基因组序列，计算不同地区耐药相关突变的流行率。同时分析耐药基因型、幽门螺杆菌亚群与最低抑菌浓度（MIC）之间的关联性。

结果

本研究中，基于基因突变检测幽门螺杆菌对克拉霉素和左氧氟沙星耐药性的灵敏度与特异度均达100%，所有置信区间波动于96%~100%。整合分析（样本量n=1779）结果显示，克拉霉素耐药突变流行率最高的地区为西太平洋区域（东南亚338株中173株，占比51.2%；东亚252株中75株，占比29.8%）、北非地区（18株中7株，占比38.9%）及西亚地区（38株中12株，占比31.6%）；而左氧氟沙星耐药突变流行率最高的地区为南亚（27株中14株，占比51.85%）、中美洲（124株中48株，占比38.7%）、东欧（11株中4株，占比36.4%）及南部非洲（9株中3株，占比33.3%）。

不同幽门螺杆菌亚群间的23S rRNA及gyrA基因型分布存在差异。最低抑菌浓度（MIC）数值随23S rRNA及gyrA基因的突变位点不同而变化：23S rRNA基因2143位A→G突变株的克拉霉素平均MIC为24.61 mg/L（95%CI：12.27~36.96），2142位A→G突变株的克拉霉素平均MIC为142.25 mg/L（95%CI：77.88~206.61）；gyrA基因91位密码子突变株的左氧氟沙星平均MIC为9.66 mg/L（95%CI：6.75~12.56），87位密码子突变株的左氧氟沙星平均MIC为27.97 mg/L（95%CI：25.82~30.11）。

结论

特定基因的突变可作为幽门螺杆菌对克拉霉素和左氧氟沙星耐药性的可靠判断指标，是研发诊断检测方法及开展分子监测的有效标志物。本研究结果提示，在本研究覆盖的所有地域范围内，未经药敏检测而经验性使用克拉霉素和左氧氟沙星治疗幽门螺杆菌感染的方案均不适用。

▌参考文献：

Martínez-Martínez FJ, Chiner-Oms Á, Furió V, et al. Genomic determinants of antibiotic resistance for Helicobacter pylori treatment: a retrospective phenotypic and genotypic observational study. Lancet Microbe. Published online December 11, 2026. doi:10.1016/j.lanmic.2025.101217