编者按：流感作为持续威胁全球公共卫生安全的重大传染病，其病毒变异与临床治疗需求对主动防控和创新药物研发提出了更高要求。在2025第十一届北京感染病学术会议上，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科、感染疾病科路明教授在主题报告中，系统阐述了当前流感防控形势、病毒复制机制及以PB2为靶点的国产创新药昂拉地韦的研发转化实践，为流感防治提供了新的策略与方案。

 

一、流感防控现状与临床需求

 

流感百年以来一直对人类健康与公共卫生安全构成持续性威胁。2025年甲型H3N2毒株已成为主流，该毒株自1968年7月首次在香港分离后，曾导致约15%的香港居民感染，并在全球造成100万—400万死亡^[1]。甲型H3N2抗原长期变化率高，其变化率是2009年大流行以来甲型(H1N1)pdm09病毒的17倍，是乙型流感病毒Victoria系和Yamagata系的5-6倍^[2]。

 

此外，流感可与其他呼吸道病原共同感染，导致更为严重的疾病后果，增加临床治疗难度。

 

早期识别和诊断，尽早启动抗病毒治疗，是阻断疾病发展和传播的关键。特别是在发病48小时内进行抗病毒治疗患者获益更多。高危人群患者尽早抗病毒治疗可获得更大收益，有效降低下呼吸道并发症、住院、重症和死亡风险。《国家卫健委流行性感冒诊疗方案（2025年版）》明确将＜5岁儿童、≥65岁老人、肥胖者、妊娠及围产期妇女及伴有慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、 恶性肿瘤、免疫功能抑制等患者列为流感重型/危重型高危人群，强调应尽早抗病毒治疗，以减轻症状、减少并发症、缩短病程、降低病死率。

 

“中国流感认知与治疗现状调查”医生端问卷显示，53.1%的医生最希望抗流感病毒药物能在“疗效迅速”方面进行改进，这反映了临床对快速起效药物的迫切需求^[3]。

 

二、流感病毒复制机制与药物靶点

 

流感病毒感染过程包括多个关键步骤。首先，病毒通过血凝素（HA）吸附于呼吸道上皮细胞的唾液酸受体，经内吞进入细胞。随后，M2离子通道打开，导致病毒内部酸化，诱导HA构象改变，使病毒包膜与内吞体膜融合，释放核糖核蛋白（RNP）进入细胞质。第三步，病毒RNA进入细胞核，利用自带的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）进行转录和复制。第四步，病毒mRNA在细胞质中翻译成各种蛋白质。最后，新病毒通过出芽方式释放，并借助神经氨酸酶（NA）脱离宿主细胞。

 

图1. 流感病毒感染的过程（引自讲者会议幻灯）

 

基于此，目前常用的抗流感病毒药物主要分为两类：神经氨酸酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂。但神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦等）仅在病毒出芽阶段阻止释放，宿主细胞内仍有大量新病毒存留；而RNA聚合酶抑制剂能够抑制病毒RNA复制，从源头减少病毒生成。

 

三、RNA聚合酶抑制剂的研发进展

 

流感病毒RNA聚合酶由PB2、PB1和PA三个亚基组成。PB2主要功能是“抢帽子”，在病毒基因转录起始阶段识别并结合宿主mRNA的5'端帽子结构，为病毒mRNA合成提供引物。PA则作为“帽子依赖性核酸内切酶”，在抢帽后剪切宿主mRNA，为病毒RNA合成提供引物。最后，PB1作为“合成引擎”，负责催化RNA链的延长。

 

第一代RNA聚合酶抑制剂以PB1为靶点，代表药物为法维拉韦。该药是一种核苷类似物，可被病毒错误掺入RNA链，导致合成提前终止或产生致命缺陷的子代病毒。两项Ⅲ期临床试验结果显示，在法维拉韦可使疾病缓解时间缩短14.4小时，但该药具有胚胎致死和致畸等生殖毒性，孕妇及可能怀孕的妇女禁止使用，男性患者用药时也需注意风险^[4]。

 

第二代RNA聚合酶抑制剂以PA为靶点，代表药物为玛巴洛沙韦和玛舒拉沙韦等，由于其对甲流、乙流均有效，便捷性突出，仅需单次口服一剂（通常2片），大幅提升患者依从性，以及快速降低病毒载量等优势，成为近年来抗流感药物的“新宠”。但在世界卫生组织专家撰写的《流感临床实践指南》（2024版）中提到，由于其较长的半衰期，玛巴洛沙韦以单剂量口服给药数天后可能会出现一个低浓度“尾期”， 如果病毒未能迅速清除，这种低暴露尾期可能会为流感病毒耐药提供机会。

 

因此，PB1抑制剂存在生殖毒性风险，PA抑制剂存在诱导耐药风险，这为PB2靶标研发提供了更多选择。

 

四、PB2靶点创新药昂拉地韦的研发进展与临床优势

 

基于上述背景，在我国新型举国体制下，广州国家实验室联合广州呼吸健康研究院、广东众生睿创、广州医科大学附属第一医院等企业和医院，形成“串珠成链”的研发合力。通过计算和分子对接分析，研发团队基于VX-787结构设计合成了新分子ZSP1273（昂拉地韦），通过引入环丙基占据疏水空腔增强作用力，将碳原子替换为N原子改善药物代谢，获得具有自主知识产权的新分子。昂拉地韦作为“帽子”结构类似物与PB2亚基结合，抑制RNA聚合酶复合物的复制启动。PB2靶标具有病毒复制核心亚基、功能高度保守、宿主无同源蛋白等优点，使药物具备强效、高耐药屏障、低毒安全的潜在优势，对奥司他韦、玛巴洛沙韦耐药病毒株保持敏感。

 

图2. ZSP1273（昂拉地韦）的分子结构（引自讲者会议幻灯）

 

图3. 昂拉地韦为“帽子”结构的类似物与PB2亚基结合，进而抑制RNA聚合酶复合物的复制启动（引自讲者幻灯）

 

临床前研究显示，昂拉地韦对甲型H1N1和H3N2流感病毒株具有高抑制活性，EC50值0.012–0.063 nM，抗H3N2病毒活性是玛巴洛沙韦的60倍、奥司他韦的1000倍，且具有良好细胞毒性选择性（SI > 25000倍）^[5]。

 

表1. 昂拉地韦对多种流感病毒株的半数有效浓度（EC50）

（引自讲者会议幻灯）

 

钟南山/杨子峰教授团队牵头的昂拉地韦Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果在《Lancet Infectious Disease》和《Lancet Respiratory Medicine》双顶刊发表^[6,7]，并获《抗流行性感冒病毒药物合理使用专家共识》和《流感联合抗病毒治疗中国专家共识》推荐。

 

Ⅱ期研究显示，昂拉地韦片600mg qd方案显著缩短流感症状缓解中位时间（40.05h vs 62.87h）。所有剂量组退烧时间均明显短于安慰剂组，600mg组退烧时间较安慰剂组缩短36.39h，同时肌肉或关节疼痛显著改善，恢复日常活动时间更短^[6]。

 

Ⅲ期研究为多中心、双盲、随机、安慰剂和奥司他韦对照试验，纳入702名参与者。结果显示，昂拉地韦片缓解七项流感症状，病程缩短24.52h，较奥司他韦缩短3.34h，病程缩短比例39%高于奥司他韦的33%^[7]。昂拉地韦对不同流感亚型（H1N1、H3N2）均具有一致的疗效优势。在病毒清除方面，昂拉地韦组病毒载量降低速度和幅度明显优于奥司他韦组，24h即降低超过1log，病毒转阴时间仅19.75h。安全性方面，整个研究未发生严重不良事件；腹泻均为轻中度，多数仅持续1～2天，无后遗症，无患者因此停药或退出试验。

 

流感药物耐药屏障及交叉耐药研究显示，昂拉地韦在第15代才出现耐药，而玛巴洛沙韦和奥司他韦在第5-6代已出现耐药。昂拉地韦对奥司他韦耐药病毒株、玛巴洛沙韦耐药病毒株、高致病性禽流感病毒株均有很强抑制活性，所需昂拉地韦的浓度都非常低^[5]。

 

在特殊人群用药方面，轻度肝功能不全患者推荐400mg QD，中度肝功能不全患者推荐200mg QD^[8]。轻至重度肾功能不全患者使用昂拉地韦时无需调整剂量[9]。哺乳期妇女停药7天后可哺乳^[10]。此外，昂拉地韦颗粒治疗2~17岁单纯性甲型流感患者的Ⅱ期临床试验也同样显示出积极疗效和良好安全性，目前已启动Ⅲ期研究。

 

总之，2021年玛巴洛沙韦片剂在中国上市，标志着中国市场正式开启了RNA聚合酶时代，而昂拉地韦是全球第一款上市作用于PB2 靶点的流感抗病毒药物，为我国自主研发I类创新药，2025年5月获批我国药监局上市，预计2026年1月正式进入医保乙类药品报销目录，标志着我国在全球流感防控中提供了全新的“中国方案”。

 

小结

 

流感作为全球严重传染性疾病，造成沉重经济负担。早期抗病毒治疗至关重要，而现有药物存在一定的局限性。

 

PB2是流感病毒复制过程中的RNA聚合酶参与病毒复制的第一个关键亚基。昂拉地韦靶向PB2，通过抑制其抢帽功能从源头阻断病毒繁殖，具有快速、强效、低耐药的临床优势，为全球流感防控提供了新选择。

 

▌参考文献：

[1]. Qin Ying, et al. Chinese journal of Epidemiology, 2018, 39(8): 1028-1031.

[2]. 吴巨龙，等.中国人兽共患病学报,2025, 41(8): 873-878..

[3]. 《医师报》携手《澎湃新闻》联合发布，调研活动共收到3074份大众问卷和339份专业医生问卷

[4]. 法维拉韦片说明书

[5]. Chen X , Ma Q , Zhao M ,et al.Preclinical Study of ZSP1273, a Potent Antiviral Inhibitor of Cap Binding to the PB2 Subunit of Influenza A Polymerase[J].Pharmaceuticals, 2023, 16.

[6]. Yang ZF. et al. The Lancet Infectious Diseases 2024.

[7]. Yang ZF, et al. The Lancet Respiratory Medicine 2025.

[8]. Li C, Li H, Mai J, et al. The Journal of Clinical Pharmacology, 2025, 65(2): 226-232.

[9]. Li H, Yang X, Zhang J, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2025, 69(9): e00462-25.

[10]. 昂拉地韦片说明书.

 

路明 教授

北京大学第三医院

北京大学第三医院感染疾病科科主任

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科主任医师

中华医学会呼吸病学分会间质病学组委员

中国医师协会感染科医师分会细菌真菌感染学组副组长

北京医师协会感染专科分会副会长

北京医学会感染学分会委员

北京中西医结合学会感染专业委员会副主任委员

中国防痨协会多学科诊疗分会常务委员

 

来源：《感染医线》

 

声 明

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

0