编者按：尽管抗逆反录病毒治疗（ART）极大改善了HIV感染者的生存质量，但终身服药的负担与病毒储藏库问题仍是HIV治疗方面所面临的重要挑战。近年来，基因编辑技术与免疫疗法的突破为HIV功能性治愈带来了新希望。在2025年反转录病毒和机会性感染大会（CROI 2025）上，两项 LBA研究引发广泛关注：一项通过CRISPR-Cas9编辑自体CCR5基因的干细胞样T细胞（Tscm），探索其在停药后控制猴免疫缺陷病毒（SIV）病毒血症的潜力；另一项则评估长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）对早期HIV感染者停药后病毒反弹的抑制作用。为深入解读其临床意义，《感染医线》特邀深圳市第三人民医院卢洪洲教授，从研究设计、机制探索及转化潜力等维度，对这两项研究进行点评。

 

01

摘要号：106

单次输注CCR5-/- CD4 Tscm细胞可促进分析性治疗中断（ATI）后猴免疫缺陷病毒（SIV）的控制

 

研究简介

 

抗反转录病毒治疗（ART）可抑制HIV复制，但无法清除病毒，亟需创新的治愈策略。来自CCR5Δ32造血干细胞移植（HSCT）的CCR5-/- CD4⁺ T细胞虽然能够清除HIV，但存在侵袭性和毒性风险。自体CCR5基因敲除（CCR5-/-）CD4⁺ T细胞疗法提供了一种更安全的替代方案。前期研究发现，输注CCR5编辑的记忆T细胞后，CCR5-/-干细胞样CD4⁺ T细胞（CCR5-/- CD4 Tscm）的持续存在与潜藏HIV减少及分析性治疗中断（ATI）病毒血症控制相关。本研究通过SIV感染模型评估CCR5-/- CD4 Tscm能否在ATI期间控制病毒血症。

 

研究方法

 

20只非人灵长类动物（NHP）感染SIV-mac239四周后接受ART。ART 40周后，在轻度化疗后单次输注自体CCR5-/- Tscm（5M cells/kg），同时使用抗-CD20抗体消耗B细胞（n=10）。通过CRISPR-Cas9编辑实现产品中约80%细胞的CCR5双等位基因敲除，并使用细胞因子混合物诱导Tscm表型。输注16周后启动ATI，并监测病毒反弹12周。

 

研究结果

 

9只接受输注的NHP在ATI后4周表现出显著病毒控制，并于12周内维持病毒血症＜5 000 copies/mL；抗-CD20治疗对病毒学结局无影响。输注产品中富集的CD28+CD95+TCF1+CD27+CCR7+且Ki67-的Tscm细胞与ATI后4周病毒控制相关（P=0.06）。ATI后4周高病毒血症与输注前血浆IL-15和IL-17水平相关（P＜0.05），提示此类细胞因子环境可能会促进效应CD4⁺ T细胞的持续存在，从而诱发感染。值得注意的是，在实现12周持续病毒控制的个体中，输注后第6天可以检测到CD4⁺ Tscm表型富集。

 

研究结论

 

单次输注自体CCR5基因编辑的CD4⁺ Tscm可在ATI后12周内维持病毒控制。如果在输注该产品之前，宿主体内的效应细胞因子环境能促进病毒允许的效应CD4⁺ T细胞存活，那么这些细胞的功效就会受到抑制。研究表明，细胞疗法的成功取决于输注产品的干性特征及抗病毒宿主环境，后者可促进先天性和适应性免疫反应，从而控制SIV的传播。

 

专家点评

 

该研究通过NHP模型，探讨了自体CCR5敲除CD4 Tscm在ATI后控制SIV病毒血症的潜力，为HIV功能性治愈提供了新的证据。结果显示，单次输注后9只动物实现长达12周的病毒控制（＜5 000 copies/mL），且疗效与输注细胞中干性标志物（如TCF1、CCR7）的富集密切相关，提示Tscm的长期存活是疗效的关键。此外，研究揭示了宿主细胞因子环境（如IL-15、IL-17）对疗效的潜在干扰，为优化治疗时机提供了重要依据。

 

然而，研究存在一定的局限性。首先，样本量较小（n=10），需更大样本验证；其次，病毒控制机制尚未完全明确，例如Tscm细胞是否直接抑制病毒复制，或通过激活宿主免疫应答间接发挥作用；最后，动物模型与人体免疫环境的差异可能影响转化潜力，后续需验证该策略在HIV感染者中的安全性与有效性。

 

02

摘要号：107

RIO研究：两种长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）在早期治疗HIV感染者中的随机安慰剂对照试验

 

研究简介

 

长效广谱中和抗体（LS-bNAbs）在停止ART后维持病毒控制的效果尚不明确。RIO研究旨在评估LS-bNAbs对比安慰剂对早期治疗HIV感染者的病毒控制频率和持久性。

 

研究方法

 

RIO研究为双盲、随机（1:1）、安慰剂对照试验，评估中断ART后的病毒控制情况。纳入年龄18～60岁、早期启动ART且达到病毒学抑制的参与者，接受最多两次静脉输注（间隔＞20周）的LS-bNAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS，A组）或安慰剂（B组），随后进行ATI。通过HIV DNA env序列筛选对10-1074耐药者。由独立委员会确认的病毒反弹为：连续6次血浆HIV RNA＞1000 copies/mL或两次＞100 000 copies/mL。

 

主要终点为ATI后20周内病毒反弹的时间，次要终点包括不良事件、长期病毒抑制、bNAbs药代动力学、抗药抗体水平、预测的bNAbs耐药性和T细胞免疫。

 

研究结果

 

• 在筛选出的145例参与者中，68例入组，63例无基线10-1074耐药，5例扩增失败。

• 至20周时，25例未反弹（A组：22/34，B组：3/34）。A组反弹风险较B组降低91%（HR 0.09，95%CI：0.04～0.21，P<0.0001）。

• 至48周和72周时，A组分别有13/34例和7/34例未反弹，B组均为2/34例。

• 在ATI期间，没有证据表明血浆中存在抗药抗体或ART药物。最后一次输注bNAbs后，10-1074-LS和3BNC117-LS水平分别在48（±13）周和47（±12）周内保持在10 µg/ml以上；A组有6例参与者在末次输注48周后仍维持病毒抑制。

• 在输注bNAbs后，仍处于病毒抑制状态的参与者体内的HIV Gag特异性T细胞反应增强。

 

△两组参与者在ATI后20周未出现病毒反弹的情况

 

研究结论

 

与安慰剂相比，两种LS-bNAbs安全性良好，并能显著改善停止ART后的病毒控制。bNAbs输注后病毒的持续抑制与T细胞免疫的增强是一致的，这与免疫学驱动的bNAb后效应是一致的。

 

专家点评

 

RIO研究通过随机对照试验证实，两种LS-bNAbs（3BNC117-LS、10-1074-LS）可显著延缓HIV感染者停药后的病毒反弹，为无ART长期控制病毒提供了重要证据。研究发现，bNAbs组20周内反弹风险降低91%，且6例患者实现超48周的持续病毒抑制；药代动力学显示抗体浓度维持近1年，提示其具有长效优势。

 

研究的局限性也需要关注：首先，入组人群经过严格筛选（如早期治疗、无基线耐药），结果能否推广至更广泛人群（如晚期治疗或耐药毒株感染者）尚不明确；其次，长期病毒控制的机制（如HIV潜藏库清除或免疫重塑）仍需深入解析。尽管如此，RIO研究为bNAbs的临床应用提供了更多循证依据，未来可探索其与长效ART药物、TLR激动剂等的联合方案，以延长病毒控制时间。

 

▌参考文献：

[1] Ashish A. Sharma, Mojahidul Islam, Justin Harper, et al. A Single Infusion of CCR5-/- CD4 Tscm Cells Promotes Control of SIV Upon ATI. CROI 2025; Abstract 106.

[2] Sarah Fidler, Ming J. Lee, Simon Collins, et al. RIO: A Randomised Placebo-Controlled Study of 2 LS-bNAbs in People Treated in Early HIV. CROI 2025; Abstract 107.

 

卢洪洲 教授

深圳市第三人民医院

深圳市第三人民医院党委副书记、院长；国家感染性疾病临床医学研究中心主任；南方科技大学医学院副院长、讲席教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。深圳市国家级领军人才、上海领军人才；《智能实验医学(英文)》(《iLABMED》)主编；曾担任复旦大学附属华山医院院长助理、上海市公共卫生临床中心党委书记。入选美国斯坦福大学2021-2024年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。

 

学术任职：

世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员；国家疾病预防控制专家委员会委员，国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家，国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员

中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长，中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长，中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长，欧美同学会（中国留学人员联谊会）医师协会传染病分会主任委员，上海市医学会感染病学分会前任主任委员

广东省医学会微生态医学分会主任委员、深圳市医学会感染病分会主任委员

 

科研成果：

先后承担国家科技重大专项(4项)，国家重点研发计划（2项）、“863”、国家自然科学基金 (8项，包括2项重大项目 )，美国盖茨基金、国家临床重点专科等61项科研课题

以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文500余篇，其中在SCI引用杂志包括Nature、New England Journal of Medicine、Lancet Microbe、Signal Transduction and Targeted Therapy发表论著360篇，已主编专业参考书15部

 

获奖情况：

获法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖（2020）、国家科学技术特等奖、上海卫生系统“银蛇奖”；上海科技成果一等奖、上海医学科技一等奖等国家级等省部级科技成果奖10余项 ，获专利15项；2022年获“人民名医•卓越建树”奖。广东省优秀医药成果奖。

 

来源：《感染医线》

声 明

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