编者按：以比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦片（B/F/TAF）为代表的，基于新一代整合酶抑制剂（INSTI）的抗反转录病毒治疗（ART）方案，已经成为国内外指南推荐的HIV/AIDS治疗方案，无论是初诊患者的快速启动治疗，还是病毒学抑制患者的转换治疗，B/F/TAF均展现了高耐药屏障、高病毒学抑制率和低毒副作用的治疗优势。近日举行的第32届反转录病毒和机会性感染大会（CROI 2025），报道了多项B/F/TAF转换治疗的相关研究。这些研究表明B/F/TAF转换治疗受到基线NRTI耐药性的影响极小，转换治疗后对HIV感染者的体重、血脂和全身炎症也几乎没有影响，而且在HIV/HBV共感染者中也展现了良好的病毒学和血清学疗效。

 

01

基线高比例NRTI耐药的HIV感染者二线治疗由PI/r转换至B/F/TAF的疗效^[1]

 

在资源有限的环境中，使用基于蛋白酶抑制剂/利托那韦（PI/r）方案的患者具有较高的核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）耐药性，但耐药性检测很少可及。一项在海地开展的开放标签前瞻性试验，对接受以PI/r为基础的ART方案治疗且达到病毒学抑制的成年HIV感染者，随机分配至继续当前PI/r方案或转换为比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦片（B/F/TAF）。研究的主要终点是使用FDA snapshot计算第48周时HIV-1 RNA≥200 copies/mL的HIV感染者比例。对B/F/TAF组所有参与者的基线样本进行前病毒DNA基因型检测（GenoSure Archive，Monogram Biosciences），对病毒学失败（VF）的参与者进行HIV RNA基因分型，并使用IAS-USA耐药性突变（RAMs）和Stanford HIVdb版本9.6进行结果解释。

 

该研究在2020年10月至2023年4月期间，共筛选入组了301名（B/F/TAF：153；PI/r：148）参与者；中位年龄48岁（IQR：40，56），58%为女性。入组前使用的药物包括：180例（60%）洛匹那韦/利托那韦（LPV/r），121例（40%）阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）；234例（78%）富马酸替诺福韦酯（TDF），54例（18%）齐多夫定（AZT），13例（4%）阿巴卡韦（ABC）；所有人均服用拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）。研究结果显示：

 

B/F/TAF组感染者在基线时存在较高比例的NRTI相关耐药突变：在B/F/TAF组的153名参与者中，149名有基线前病毒基因型结果。基因检测结果显示携带NRTI RAMs的情况很常见；76例（51%）携带对FTC、3TC和ABC耐药性的M184V/I突变，24例（16%）携带对TDF耐药性的K65R/E/N突变，21例（14%）携带M184V/I+K65R/E/N突变。在基线时，有108例（72%）至少携带一种主要ARV类别（NRTI、NNRTI、PI或INSTI）相关的RAMs，其中67例（45%）携带2种（2-class）耐药性突变，9例（6%）携带有3种（3-class）耐药性突变。

 

表1. B/F/TAF组参与者基线存在的NRTIs相关突变

 

在基线NRTI耐药突变率较高的情况下，转换B/F/TAF治疗具有高病毒学抑制率：在第48周时，B/F/TAF组和PI/r组的HIV-1 RNA≥200 copies/mL感染者比例分别为0.7%（1/153）和4.1%（6/148）；两组分别有145例（95%）和132例（89%）的感染者达到48周HIV-1 RNA ＜200copies/mL。

 

B/F/TAF治疗组未发现治疗中出现的耐药突变：B/F/TAF组中有1例在治疗48周时为病毒学失败且有基因检测结果，但基线和治疗失败时均未检测到RAMs；PI/r组中有4例治疗48周时为病毒学失败，其中3例有基因检测结果，1例携带针对NRTI和NNRTI的RAMs（D67D/G、M184V、K103S、P225H），2例携带针对NNRTI的RAMs（K103N；V179V/D）。

 

这项前瞻性研究结果显示，将病毒学抑制的成年HIV感染者从二线PI/r方案转换至B/F/TAF，无论是否预存NRTI耐药性，转换B/F/TAF治疗的疗效都不逊于继续使用PI/r方案。这些结果表明，在INSTI耐药性不常见的地区，使用二线PI/r达到病毒学抑制的成年HIV感染者可以在没有基线或历史耐药检测的情况下转换B/F/TAF治疗。

 

02

从DTG/3TC转换至B/F/TAF对HIV感染者体重、胆固醇和炎症的影响^[2]

 

多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）和B/F/TAF是HIV指南中主要推荐的ART方案。然而，关于从DTG/3TC转换至B/F/TAF的代谢和炎症效应的数据很少。这项来自西班牙的随机化、开放标签、多中心INSTINCT研究（GESIDA10918），纳入了经DTG/3TC治疗48周并达到病毒学抑制的HIV感染者，评估从DTG/3TC转换至B/F/TAF对比继续DTG/3TC对体重、胆固醇和系统性炎症的影响，最长随访达96周。炎症评估主要通过高灵敏度ELISA检测从基线到第96周的白介素-6（IL-6）变化。

 

研究纳入了141名参与者，其中135人完成了随访；14%为女性，平均年龄45±11岁；78%为白人；58%为男男性行为者；11%既往诊断过艾滋病（AIDS）；中位CD4+ 细胞计数为368 cells/μL。基线CD4+ 细胞计数为789/μL，HIV抑制的平均持续时间为6.5年，基线体重为77kg，平均IL-6水平在正常范围内（1.72 pg/ml；95%CI：1.46~1.99）。两组之间的基线特征没有观察到差异。研究结果显示：

 

首先，从DTG/3TC转换至B/F/TAF仍可保持较高的、持久的病毒学抑制疗效：在第96周，DTG/3TC组和B/F/TAF组之间的病毒学疗效没有差异（风险差异0.01%，95%CI：-0.07~0.04）。

 

转换至B/F/TAF对感染者的代谢没有影响：所有参与者的总体平均体重增加1.22kg（95%CI：0.31~2.13），两组之间没有显著差异（P=0.875）（图1A）。两组的总胆固醇（-4.7 mg/dL）、HDL胆固醇（0.9 mg/dL）和LDL胆固醇（-2.3 mg/dL）变化相似。

 

转换至B/F/TAF对感染者的系统性炎症没有影响：调整后两组的IL-6变化没有显著差异（P=0.106），DTG/3TC组中位增加2.0倍（1.3-2.7）；B/F/TAF组中位增加1.2 倍（1.0-1.4）（图1B）。

 

图1. DTG/3TC（原方案组）和B/F/TAF（转换组）之间的体重（A）和IL-6（B）变化

 

对于目前临床较为关注的体重增加、血脂异常等代谢性问题，和继续使用DTG/3TC组相比较，在达到病毒学抑制的HIV感染者中，从DTG/3TC转换至B/F/TAF对体重、胆固醇水平和系统性炎症（IL-6）的影响与继续使用DTG/3TC相当。

 

03

ALLIANCE研究OLE阶段：HIV/HBV共感染者B/F/TAF转换治疗^[3]

 

III期ALLIANCE研究（NCT03547908）显示，在初治的成年HIV-1/HBV共感染者中，B/F/TAF相较于多替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（DTG+F/TDF）的48周HIV RNA病毒学抑制率达到非劣效性，对HBV DNA的病毒学抑制则显著更优，且疗效持续至96周^[4-5]。然而，对于经治HIV/HBV共感染者，B/F/TAF转换治疗的疗效和安全性尚未明确。ALLIANCE研究在随访96周后对DTG+F/TDF组的感染者进行额外的48周开放标签扩展治疗（OLE），由DTG+F/TDF转换为B/F/TAF治疗。

 

此次OLE阶段共有89名感染者参与转换治疗，97.8%的参与者为男性，94.4%为亚洲人，中位年龄（范围）为34岁（22-61岁），30.3%的参与者ALT水平高于正常上限（ULN），58.4%为HBeAg阳性，96.6%的参与者HIV-1 RNA＜50 copies/mL，83.1%的参与者HBV DNA＜29 IU/mL。共有88名参与者（98.9%）转换为B/F/TAF并完成了48周的OLE治疗。研究结果显示：

 

B/F/TAF转换治疗对HIV和HBV均有较高的病毒学抑制疗效：在OLE第48周时，95.4%的参与者HIV-1 RNA＜50 copies/mL，86.6%的参与者HBV DNA＜29 IU/mL。

 

图2. OLE第48周时达到HIV-1和HBV抑制的感染者比例

 

肝脏相关指标改善：在基线ALT异常的感染者中，有51.9%的感染者在B/F/TAF转换治疗12周内实现ALT恢复正常，且该获益持续至48周；此外，HBeA消失率和血清学转换率分别为17.0%和12.8%；HBsAg消失率和血清学转换率分别为4.3%和0%。

 

图3. OLE第48周时HBeAg消失/血清学转换和HBsAg消失/血清学转换的感染者比例

 

B/F/TAF的安全性和耐受性良好：截至OLE第48周，共有17名参与者（19.1%）发生研究药物相关的治疗期间不良事件（TEAE），其中3名（3.4%）为3级或4级，没有严重不良事件，没有感染者因研究药物相关不良事件而停药或死亡；转换为B/F/TAF后，感染者的中位eGFR提升6.6mL/min，印证了该治疗方案的肾脏安全性优势。

 

上述研究结果表明，从DTG+F/TDF转换为B/F/TAF后，B/F/TAF维持了高水平的HIV-1和HBV病毒抑制，并进一步改善了HBV相关的关键临床结局，包括HBeAg消失/血清转换、HBsAg消失以及ALT正常化。总体而言，B/F/TAF耐受性良好，没有发生因TEAE导致的研究药物停用。当前及既往结果证实了B/F/TAF在初治或经治的HIV-1/HBV共感染者中，均展现强效的病毒抑制和良好的治疗安全性、耐受性。

 

▌参考文献：

[1]Jean Bernard Marc, et al.High Prevalence of Baseline NRTI Resistance in PWH Switched From Second-Line PI/r to B/F/TAF.CROI 2025;abstract 729

[2]Sergio Serrano-Villar, et al.Impact of Switching From DTG/3TC to BIC/FTC/TAF on Weight,

Cholesterol, and Inflammation in HIV.CROI 2025;abstract 668

[3]Anchalee Avihingsanon,et al.ALLIANCE OLE: Switch to B/F/TAF in People With Both HIV-1 and HBV.CROI 2025;abstract 666

[4]Avihingsanon A, Lu H, Leong CL, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 and hepatitis B coinfection (ALLIANCE): a double-blind, multicentre, randomised controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet HIV. 2023;10(10):e640-e652. doi:10.1016/S2352-3018(23)00151-0

[5]Avihingsanon, A, et al.Week 96 results of alliance, a phase 3, randomized, double-blind study comparing bictegravir/emtricitabine/tenofovi r alafenamide (b/f/taf) versus dolutegravir + emtricitabine/tenofovi disoproxil fumarate (dtg+f/tdf) in treatment-naïve hiv-1/hepatitis b (hbv) coinfection.IAS 2023;LBEPB13

 

来源：《感染医线》

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