编者按：复杂性腹腔感染（cIAI）是临床常见的重症感染类型，其治疗难度大且易复发。在抗微生物药物耐药性日益严峻的今天，cIAI的治疗面临着新的挑战。近日，《临床微生物与感染》（Clinical Microbiology and Infection）发表了一项Ⅲ期随机对照试验，比较了硫培南与厄他培南在治疗cIAI中的疗效和安全性。

 

 

背景

 

复杂性腹腔感染（cIAI）通常由胃肠道穿孔或坏死引起，感染可波及腹膜腔、肠系膜、腹膜后腔、其他腹腔器官或腹壁等正常无菌区域。cIAI的治疗目标是有效控制感染，减少并发症和死亡率。

 

硫培南（Sulopenem）是一种靶向青霉素结合蛋白（PBP）的β-内酰胺类抗菌药物，具有良好的抗菌活性，尤其对一些耐药菌株表现出较好的抗菌效果，如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和产AmpC酶的肠杆菌目细菌。本研究旨在比较硫培南与厄他培南在治疗cIAI中的疗效和安全性。

 

方法

 

研究对象

 

本研究是一项随机、对照、双盲、双模拟、Ⅲ期临床试验，在10个国家的91个研究中心展开。

 

研究纳入≥18岁、有cIAI症状/体征和全身炎症反应的患者。患者可以：（1）在术中或术后确认伴有腹膜炎后入组；（2）在术前入组，但预计手术将在使用首剂研究药物后24小时内进行。

 

主要排除标准包括：12小时内接受手术的外伤性肠穿孔；24小时内接受手术的胃十二指肠溃疡穿孔；未破裂的单纯性胆囊炎或坏疽性胆囊炎；单纯性阑尾炎；腹壁脓肿；肠梗阻或未穿孔的缺血性肠病；需要分期进行腹部修复；急性生理学和慢性健康评估II（APACHE II）评分＞30分；病情快速进展或晚期疾病，包括与高死亡风险相关的脓毒性休克；不太可能在为期4周的研究期间存活。

 

治疗分组

 

硫培南组：接受静脉注射硫培南（1000 mg，qd）治疗，随后序贯口服硫培南前药/丙磺舒（500 mg/500 mg，bid，以下简称为：口服硫培南）。

 

厄他培南组：接受静脉注射厄他培南（1000 mg，qd）治疗，随后序贯口服环丙沙星（500 mg，bid）+甲硝唑（500 mg，qid）或阿莫西林/克拉维酸（875 mg，bid），具体口服方案根据基线病原体的敏感性选择。

 

目标治疗时间为7～10天；如果患者存在多发性脓肿或与阑尾无关的弥漫性腹膜炎，且持续发热、白细胞增多或肠梗阻，则治疗时间可延长至14天。患者将接受25天的静脉注射治疗，如果患者能够耐受口服药物，并且发热、白细胞计数和感染症状/体征有所改善，则可转为口服药物治疗。由于食物可显著增加硫培南的生物利用度，因此建议尽可能与食物同时服用。对于严重肾功能损害（肌酐清除率[CrCl]＜30 mL/min）且未定期进行血液透析的患者，可调整研究药物的剂量。

 

结局指标

 

主要终点：微生物改良意向治疗（micro-MITT）人群在第28天随访时的临床反应（美国食品药品监督管理局[FDA]规定的疗效终点）。如果患者：（a）存活，（b）基线感染症状/体征消失，（c）没有出现新的症状，（d）不需要额外的非研究抗菌药物或手术干预，则视为临床成功。

 

次要终点：第10天（治疗结束）随访时的临床反应；其他疗效分析包括第5天和第21天（欧洲药品管理局[EMA]规定的主要终点）的临床反应。

 

结果

 

2018年11月至2019年10月期间，共随机分组674例患者，其中668例接受≥1剂研究药物治疗。

 

△分析人群分布

 

两组患者人口统计学和基线特征匹配。共有515例micro-MITT患者，其中287例（55.7%）为复杂性阑尾炎，228例（44.3%）为其他cIAI诊断。

 

△患者人口统计学特征（ITT人群）

 

94例患者（略低于研究患者总数的20%）分离出131株肠杆菌目细菌；104株检测出一种或多种ESBLs阳性（CTX-M15最为常见），11株检测出AmpC酶阳性。16株（硫培南组：9，厄他培南组：7）检测出一种或多种碳青霉烯酶阳性。21株对头孢曲松的最低抑制浓度（MIC）＞1 μg/mL，但其耐药基因检测结果均为阴性。

 

病原体分布

 

大肠埃希菌（76.7%）、脆弱拟杆菌（21.6%）和多形拟杆菌（17.1%）是最常见的病原体。大肠埃希菌和脆弱拟杆菌也是血液中分离出的最常见病原体，但患者例数要少得多（分别占2.3%和1.0%）。

 

疗效结局

 

在micro-MITT人群中，硫培南组和厄他培南组的临床成功率分别为85.5%和90.2%，两组的治疗差异为-4.7%（95%CI：-10.3～1.0），未达到非劣效性标准。在所有其他研究人群（ITT、MITT、临床可评估和微生物学可评估人群）中，差异下限均高于-10.0%，硫培南组的疗效与厄他培南组相当。

 

△治愈访视时的临床反应（FDA终点：第28天）

 

研究达到了EMA规定的主要终点。

 

△治愈访视时的临床反应（EMA终点：第21天）

 

两组最常见的临床无反应是原因是：因cIAI症状/体征加重而需要挽救性使用抗菌药物（分别为5.2%和1.9%），以及因并发症而进行计划外手术或经皮引流术（分别为4.8%和3.0%）。

 

安全性

 

两组药物的安全性相似，最常见的不良事件（AE）为腹泻和恶心。硫培南组的严重不良事件（SAE）发生率高于厄他培南组（7.5% vs. 3.6%），但大多数事件被认为与研究药物无关。两组各有4例死亡病例。

 

△末次访视的安全性结果

 

结论

 

在micro-MITT人群中，静脉注射硫培南序贯口服硫培南前药/丙磺舒治疗cIAI的效果不劣于静脉注射厄他培南序贯口服降阶梯抗菌药物的效果。由于终点时间节点、主要分析人群和非劣效边界可能因地区而异，因此应根据国家规定来解释本研究的结果。静脉注射和口服硫培南的耐受性良好；口服制剂可使耐药病原体感染患者从静脉注射治疗降阶至口服治疗。

 

▌参考文献：

Dunne MW, Aronin SI, Das AF, et al. A phase 3 randomized trial of sulopenem vs. ertapenem in patients with complicated intra-abdominal infections. Clin Microbiol Infect. 2025;31(3):396-401. doi:10.1016/j.cmi.2024.10.025

 

来源：《感染医线》

 

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