流感是全球性关注的健康问题之一，其流行爆发期间，可在重症医学科（ICU）患者等易感人群中，造成显著的发病率和死亡率。有效抗病毒治疗对于减轻流感在易感人群中的严重程度和相关并发症至关重要。但抗病毒治疗受到临床环境、干预时间以及抗病毒药物类别的影响。Pierre Bay等人发表的文章，结合临床病例，总结了治疗ICU患者重症流感的抗病毒治疗药物，为优化ICU抗流感治疗提供参考。

 

临床病例摘要

 

病例1

 

一名42岁女性，除严重肥胖外无其他既往病史，于12月出现呼吸症状和发热。4天后临床状况恶化，因急性低氧性呼吸衰竭和发热被送至急诊科，并立即被收治于ICU。胸部X光片显示双侧肺泡性浸润，动脉血气分析显示严重低氧血症。患者需要立即进行气管插管和保护性机械通气。难治性低氧血症持续存在，患者最终接受了静脉-静脉体外膜氧合（ECMO）。入院时的鼻咽拭子检测呈甲型流感（H1N1）阳性。无记录在案细菌感染。通过胃管给予奥司他韦（75 mg，每天两次）。

 

病例2

 

一名58岁男性，患有糖尿病和终末期肾病，在肾移植1个月后出现咳嗽和进行性呼吸急促。免疫抑制药物包括皮质类固醇、吗替麦考酚酯和他克莫司。患者因急性低氧性呼吸衰竭被送至急诊科。胸部X光片显示双侧肺泡性浸润。鼻咽拭子检测甲型流感阴性，进行了支气管肺泡灌洗液检查，呈H1N1阳性。无记录在案细菌感染。患者因呼吸状况恶化被收治于ICU，最终需要气管插管和侵入性机械通气。通过胃管开始给予奥司他韦（75 mg，每天两次）悬浮粉末。

 

重症流感的抗病毒治疗

 

一、经氨酸酶抑制剂（NAIs）

 

NAIs是目前用于流感治疗的主要抗病毒药物。神经氨酸酶是一种四聚体病毒酶，具有唾液酸酶活性，有助于病毒从宿主细胞中释放。NAIs通过抑制神经氨酸酶的活性位点，阻止病毒复制周期的晚期阶段，导致新合成的病毒颗粒聚集。

 

奥司他韦（Oseltamivir）

 

在非重症流感病例中，奥司他韦的疗效得到了很好的证实。在住院患者中，支持其疗效的数据正在增加，但在重症患者中，由于没有进行随机对照试验，其疗效的证据较弱。多项观察性研究表明，奥司他韦治疗在重症流感肺炎患者中具有益处，且早期给药（症状出现后2天内）与降低死亡率相关。

 

通常推荐剂量为75 mg，每天两次，疗程5天，需根据肾功能调整。对于免疫受损患者或第5天仍有持续临床症状和病毒脱落的患者，延长治疗至10天可能是合理的。与经典剂量相比，更高剂量（150 mg，每天两次）并未显示出更快降低鼻腔病毒载量或临床优势。

 

奥司他韦通常耐受性良好，偶尔会出现轻微的胃肠道副作用和神经精神毒性，尤其是在过量情况下。

 

其他NAIs：

 

扎那米韦（Zanamivir）：有静脉和吸入两种制剂。尽管在重症患者中有疗效数据，但在住院患者中的随机对照试验未能显示其相对于奥司他韦的临床优势。在奥司他韦耐药的情况下，扎那米韦可作为选择。

 

帕拉米韦（Peramivir）：是一种静脉给药的NAI，对于无法耐受口服或吸入药物的患者是一个有价值的选项。其每天一次的静脉给药在ICU患者中尤其有利，尤其是在肠道吸收受损的情况下。尽管在重症患者中的具体证据有限，但在住院人群中的数据显示其在降低病毒载量和症状严重性方面有效。

 

兰尼米韦（Laninamivir）：通过单次鼻腔吸入给药，在门诊研究中显示出与奥司他韦的非劣效性。然而，对于重症流感病例没有疗效数据。

 

二、聚合酶复合物抑制剂

 

流感病毒的聚合酶复合物由PB1、PB2和PA亚单位组成，通过帽状抢夺机制对病毒RNA复制和转录。针对这一复合物的抗病毒药物包括法维拉韦、匹莫地韦和玛巴洛沙韦。

 

玛巴洛沙韦

 

在一项针对非重症流感的III期试验中，玛巴洛沙韦显示出与奥司他韦相似的抗病毒效果和临床疗效。尽管在ICU特定数据有限，但其独特的机制和单剂量给药使其成为联合治疗的有前途的候选药物，可能减少耐药性。一项III期试验调查了奥司他韦联合玛巴洛沙韦与单独使用奥司他韦在重症流感住院患者中的效果，发现联合策略没有临床优势。然而，与奥司他韦和玛巴洛沙韦相比，耐药率低于先前报告，且联合治疗的病毒清除更快。这种策略可能对高危人群特别相关，如患有重症流感的免疫受损患者。迫切需要ICU特定数据。

 

抗病毒药物	作用机制	临床考虑
奥司他韦（Oseltamivir）	NAI：阻止病毒从细胞释放	一线治疗；仅肠道给药；早期启动至关重要；对大多数患者安全有效；
帕拉米韦（Peramivir）	NAI：阻止病毒从细胞释放	静脉给药，适合肠道吸收不良的患者；ICU环境中数据有限。
扎那米韦（Zanamivir）	NAI：阻止病毒从细胞释放	吸入和静脉制剂；对奥司他韦耐药株有效。
玛巴洛沙韦（Baloxavir Marboxil）	依赖帽端的内切核酸酶抑制剂；干扰RNA转录	新机制；单剂量选择；ICU特定数据有限，但对联合治疗有前景。
法维拉韦（Favipiravir）	RNA聚合酶抑制剂：抑制RNA复制	临床数据有限；需要进一步研究以确定其在危重患者中的作用。

 

 

三、危重患者口服奥司他韦的药代动力学问题

 

吸收和代谢

 

奥司他韦是一种口服前药，以奥司他韦磷酸盐（OP）的形式给药。OP口服后，奥司他韦迅速从胃肠道吸收，并通过肝酯酶转化为活性代谢物奥司他韦羧酸盐（OC）。大约80%的口服OP剂量以OC形式进入系统循环。

 

危重患者中的药代动力学变化

 

在危重患者中，许多药代动力学过程可能受到损害。肠道灌注受损、肠道壁水肿、胃瘫和与危重病和休克相关的肠梗阻使肠道吸收和药物可用性变得不可预测。体液转移和容量复苏可能增加许多药物的分布体积，从而降低血浆和周围组织中的药物浓度，特别是在感染性休克或脓毒症休克的患者中。机械通气、肾脏替代治疗和ECMO支持可能对药物药代动力学产生患者间和患者内的变异性。

 

药物相互作用

 

OP是羧酸酯酶和转运蛋白的底物，如有机阴离子转运蛋白、P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白。例如，氯吡格雷已被证明在体外抑制OP的水解达90%，使抗病毒药物治疗无效。已报告了OC浓度-时间曲线下0至24小时与综合症状评分之间的暴露-反应关系。据我们所知，尚未描述毒性-暴露关系。

 

一项34名危重患者的研究表明，通过鼻胃管给药后至少48小时测量的奥司他韦生物利用度良好。然而，该研究包括轻度患者，测量了48小时后的OC血浆浓度，并且没有根据肾功能调整奥司他韦剂量，这可能限制了其普遍性。一项随机对照试验比较了奥司他韦与静脉注射扎那米韦，发现扎那米韦没有优越性。然而，该研究没有只包括危重患者，只有46%的患者使用机械通气。随后的一项初步研究发现，在15名危重患者中有2人，在开始后48小时测量的血浆OC浓度无法检测到，表明OP吸收受损，这可以通过对乙酰氨基酚吸收试验检测到。

 

四、神经氨酸酶抑制剂耐药性

 

对NAIs耐药的流感病毒通常在病毒神经氨酸酶（NA）中携带耐药相关替换（RAS），这些替换直接或间接改变了抑制剂的结合能力。扎那米韦比奥司他韦更接近NA底物的过渡态，因此奥司他韦报道了更多的RAS发生。

 

世界卫生组织（WHO）抗病毒耐药性监测专家工作组定期更新全面的突变谱，并在网站virusfrenchresistance.org上进行总结。自2023年底以来，全球范围内携带NA:I223V或NA:S247N RAS的A(H1N1)pdm09 H1N1病毒的发病率增加，这两种RAS都降低了对奥司他韦的敏感性。

 

治疗过程和结局

 

病例1

 

患者在第7天仍有发热并接受ECMO治疗。支气管镜检查和支气管肺泡灌洗（BAL）的流感PCR检测结果为阴性。因此在第7天停止了奥司他韦治疗。BAL液培养诊断出肺炎克雷伯菌呼吸机相关性肺炎，经抗生素治疗后病情好转。患者在ICU住院第12天成功拔管，第18天成功脱机。

 

病例2

 

由于患者病情严重，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）标准且免疫功能受到抑制，因此给予了10天疗程的奥司他韦治疗。在第10天，患者仍有发热。BAL液中的流感PCR检测结果仍为阳性，并发现了对奥司他韦耐药的NA-H275Y突变。开始使用扎那米韦进行静脉治疗。患者还出现了流感相关的肺曲霉病，经伏立康唑治疗，最终在ICU第28天死亡。

 

▌参考文献：

Bay P, Martin-Loeches I, Haudebourg AF, et al. How to manage antivirals in critically ill patients with influenza?. Clin Microbiol Infect. Published online April 7, 2025. doi:10.1016/j.cmi.2025.04.002

 

来源：《感染医线》

 

声 明

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

0