编者按

随着广谱抗生素的使用，抗菌药物耐药性增加。评估抗生素管理的研究需求很高。对于由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目细菌引起的血流感染患者，哌拉西林/他唑巴坦在30天死亡率方面是否不劣于碳青霉烯类药物？一项发表在《感染》（Infection）杂志上的多中心回顾性非劣效研究探讨了这一问题。

 

 

研究背景

 

第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌已经成为威胁全球的重要耐药细菌。来自29个欧洲国家的数据显示，2021年侵袭性大肠杆菌分离株中有13.8%表现出第三代头孢菌素耐药性。除了产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌（EPE）以外，碳青霉烯类药物的广泛使用导致碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）也对全球构成了更大的威胁。

 

减少碳青霉烯耐药率的一个可行策略是探索节省碳青霉烯类药物的替代方案。也有研究探讨了β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）在EPE感染中的疗效，但结果不一。有人提出，某些抗生素对高细菌负荷的治疗效果较差的潜在接种效应（inoculum effect），可能是BLBLIs疗效较差的主要原因。一项随机对照试验未能证明BLBLIs与碳青霉烯类药物在治疗EPE引起的血流感染30天死亡率方面的非劣效性。另一项荟萃分析仅发现，当感染源不是泌尿/胆道时，使用BLBLI哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）治疗的患者死亡率高于使用碳青霉烯类药物的患者。本研究旨在评估PTZ与碳青霉烯类药物治疗EPE血流感染（BSI）患者的非劣效性。

 

研究方法

 

这项回顾性、多中心、非劣效性队列研究评估了2013年至2022年瑞典南部由产ESBL肠杆菌目细菌引起BSI成年患者。患者根据患者首次接受的两种连续剂量的治疗方案（哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类药物）进行分类。主要结局是从阳性血培养采集时起的30天全因死亡率。对于所有患者以及两个倾向评分匹配的队列（经验性和有效性），计算了这一结局的绝对风险差异，使用了两个不同的差异限值（5%和2%）。次要结局包括重症医学科（ICU）入院、早期临床反应、继发感染、复发感染和一年死亡率。

 

研究结果

 

研究共确定了958名EPE血培养阳性患者，经审查最终有644名患者被纳入研究。两个治疗组在中位年龄、性别分布、临床虚弱量表和Charlson合并症评分方面相似。

 

PTZ不是30天死亡率的预测因素

 

在碳青霉烯类治疗组中，共有27名（8.1%）患者在基线后30天内死亡，哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）治疗组中有26名（8.4%）患者死亡（见下表）。在单变量分析中，治疗组并不是30天死亡率的显著预测因素。尽管干预措施仅适用于少数患者，但感染源控制具有较高的优势比（OR）。

 

 

三个队列的主要结局

 

PTZ组与碳青霉烯类组之间的绝对风险差异为0.3%（单侧97.5%CI：-∞至4.6，P=0.016），未超过预设的非劣效界值（5%），表明二者具有非劣效性（统计显著性达到P<0.025）。另外构建了两个匹配的队列：经验治疗队列和有效治疗队列。对于这两个队列，同样展示了非劣效性，差异分别为-0.4%（97.5%CI：-∞至4.0，P=0.008）和-2.5%（97.5%CI：-∞至1.8，P<0.001）。在应用更严格的2%差异非劣效界值，则只有在有效治疗队列中才能看到非劣效性，而总体人群和经验性治疗队列均未达到非劣效性（见下表）。

 

 

经验治疗队列的次要结局

 

除了早期临床反应（见下表）之外，PTZ在所有次要结果上均不劣于碳青霉烯类药物（置信区间的上限低于5%）。

 

 

研究结论及作者观点

 

上述研究结果表明，哌拉西林/他唑巴坦在治疗产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌血流感染方面不劣于碳青霉烯类药物，并且30天死亡率可接受地增加了5%。作者建议更频繁地使用哌拉西林/他唑巴坦，有助于减少抗菌药物耐药性。

 

作者讨论了早期临床反应中非劣效性结果可能的原因，这可能与潜在的接种效应有关，即某些抗生素对高细菌负荷的治疗效果较差。在PTZ组中，腹腔内感染更为常见，这与较高的接种量有关。尽管PTZ在早期临床反应方面未显示出非劣效性，但选择碳青霉烯类药物会增加未来抗菌药物耐药性（AMR）的风险，这在临床决策中是一个关键的权衡。本研究结果与目前唯一存在的关于该主题的随机对照试验（MERINO试验）的结果相反，但在本研究中，治疗组在基线特征（包括免疫缺陷）、感染源和有效抗生素的时间上更为相似。作者强调了在特定地区考虑PTZ作为经验性替代治疗的可行性，这取决于该地区EPE的敏感率。在耐碳青霉烯肠杆菌科细菌流行率较高的地区，PTZ耐药菌株的流行率可能更高。

 

综上所述，作者认为PTZ可以作为是已知或疑似EPE血流感染患者的经验性治疗的合适选择。建议在未来在碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌发病率低的地区进行随机对照试验。

 

▌参考文献：

Månsson TS, Askemyr A, Sunnerhagen T, Tham J, Riesbeck K, Mellhammar L. Piperacillin/tazobactam versus carbapenems for 30-day mortality in patients with ESBL-producing Enterobacterales bloodstream infections: a retrospective, multicenter, non-inferiority, cohort study. Infection. Published online April 16, 2025. doi:10.1007/s15010-025-02496-x

 

来源：《感染医线》

 

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