编者按：结核后肺病（PTLD）的公共卫生负担被严重低估，缺乏标准化管理，耐药结核与PTLD的关联尚存在争议；治愈后炎症标志物动态变化及其与PTLD的关联亟待探索。在本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队将分享一项来自美国埃默里大学团队的研究成果，该研究比较药物敏感和耐药结核病患者治疗结束时PTLD的患病率并评估血浆细胞因子和基质金属蛋白酶与肺损伤的关联。

 

研究简介

 

 

一、研究背景

 

结核病（TB）是重要的全球公共卫生挑战，即便细菌学治疗成功，仍可能导致严重的肺损伤，即肺结核后肺部疾病（PTLD）。全球TB年发病率超1 000万例，幸存者超1.55亿，PTLD公共卫生负担巨大。因为缺乏PTLD患病率和危险因素的前瞻性研究，限制了预防或减少PTLD干预措施的开发。此外，敏感与耐药结核患者之间PTLD发生率是否存在差异尚不清楚，且结核患者肺损伤相关的生物标志物的数据有限。本研究旨在比较敏感和耐药结核病患者治疗结束时PTLD的患病率并评估血浆细胞因子和基质金属蛋白酶与肺损伤的关联。

 

二、研究方法

 

• 研究对象

2020年2月至2021年7月在格鲁吉亚第比利斯国家结核病与肺病中心（NCTLD）开展研究。

纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）初治肺结核患者（无既往抗结核治疗史）；（3）基线微生物学确诊（抗酸染色阳性、培养阳性或GeneXpert MTB/RIF阳性）；（4）治疗结局为“治愈”或“完成治疗”（按WHO标准）；（5）HIV血清学检测阴性；（6）居住于第比利斯地区。

排除标准：（1）合并肺癌或其他慢性肺疾病史（如COPD、哮喘）；（2）妊娠期女性；（3）治疗周期异常延长（如DSTB治疗＞8个月，RR/MDR TB治疗＞24个月）。

 

• 评估指标

1、影像学评估

高分辨率胸部CT：使用西门子SOMATOM Definition AS CT扫描仪，由独立胸科放射科医师盲法评估。（1）肺叶受累评分：按累及范围分为0（无受累）至4级（76%～100%受累），总分0～20分。（2）结构性病变分级：空洞、纤维化、支气管扩张按严重程度分为无、轻度、中度、重度。

胸片评估：采用Ralph评分系统，评估肺部受累面积百分比及空洞存在情况。

 

2、肺功能检查

使用MIR Spirolab III肺功能仪检测用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）等指标。按欧洲呼吸学会（ERS）/Knudson标准计算年龄-性别-身高校正的预测值，参照GOLD指南进行严重度分级。

 

3、呼吸健康问卷

圣乔治呼吸问卷精简版（SGRQ-C）：包含40项问题，评估症状（频率与严重度）、活动受限及疾病影响三大维度，总分0～100分（分值越高提示健康损害越重）。

异常阈值：症状分＞12、活动分＞9、影响分＞2.18或总分＞6视为异常。

 

4、生物标志物检测

血浆采集：治疗结束时采集EDTA抗凝血，离心分离血浆后-80℃保存并转运至埃默里大学检测。

细胞因子检测：使用Milliplex高灵敏度T细胞磁珠面板定量TNF-α、IL-1β、IL-17A。

基质金属蛋白酶（MMPs）：用Milliplex磁珠面板检测MMP-1至MMP-13水平。

 

• 结局定义

PTLD综合诊断标准（满足以下至少1项）：

呼吸健康受损：SGRQ-C任一维度评分异常；

肺结构损伤：CT显示空洞、中重度纤维化或支气管扩张；

肺功能异常：FEV1/FVC＜0.70（阻塞性）或FEV1/FVC≥0.70且FVC＜80%预计值（限制性）。

 

三、研究结果

 

• 入组流程

2020年2月至2021年7月，共有123例肺结核且细菌学治疗成功的患者在治疗结束时入组，其中92例（75%）为药物敏感/异烟肼单耐药（DSTB/HR-TB），31例（25%）为利福平耐药/耐多药结核病（RR/MDR TB）（图1）。

 

图1. 研究参与者的入组流程图

 

表1详细列出了PTLD的多维度诊断标准，为研究中PTLD的患病率分析提供了依据。

 

表1. PTLD的诊断标准

 

• 参与者特征

1、年龄是PTLD最强风险因素

≥51岁患者：85.2%存在PTLD，其中近60%符合≥2项诊断标准（如肺功能+CT异常）。

＜35岁患者：PTLD风险降至73.7%，且多为单一标准异常。

2、低BMI显著增加PTLD风险

治疗结束时BMI＜22 kg/m²者的PTLD风险更高，且多符合≥2项标准（中位BMI：PTLD组 vs. 无PTLD组：21.6 vs. 23.6 kg/m²）。BMI变化幅度与PTLD无关。

3、痰培养延迟阴转预警PTLD

在阴转时间＞120天者中，80.6%发生PTLD（阴转≤120天者为64.6%）。阴转时间越晚，患者符合PTLD标准的项数越多（中位至痰菌转阴时间：无PTLD组 vs. 符合3项标准组：58 vs. 71天）。

4、吸烟、糖尿病、高血压未显著增加风险

5、耐药性不影响PTLD发生

DSTB/HR-TB组与RR/MDR-TB组在PTLD患病率（75% vs. 71%）及严重程度方面无显著差异。

 

表2. 人口统计学和临床特征

 

• PTLD患病率

总体PTLD患病率：在123例纳入分析的患者中，PTLD总体患病率为74%（91/123），其中药物敏感/异烟肼单耐药结核病（DSTB/HR TB）患者为75%（69/92），利福平耐药/多重耐药结核病（RR/MDR TB）患者为71%（22/31），两组差异无统计学意义（P=0.6581）。

PTLD标准符合数分布：在PTLD患者中，58.2%（53/91）符合1项标准，29.7%（27/91）符合2项标准，12.1%（11/91）符合3项标准，两组在符合标准数的比例上无显著差异（P=0.6590）。同时各诊断维度的患病率也无显著差异。总之，PTLD患病率在药物敏感与耐药结核患者中无显著差异。

 

表3. 新诊断肺结核且细菌学治疗成功的个体中，按药物敏感性特征分类的任何PTLD患病率（2020～2021年，n=123）

 

三项诊断标准的交集显示，仅少数患者同时满足全部三项标准（12%），多数患者仅符合1～2项标准（图2）。

 

图2. 在患有任何PTLD的个体中，用于定义PTLD的三个标准之间交叉点的维恩图（n=91）

 

• 细胞因子和MMP

所有模型中RR/MDR-TB组的OR值均接近1（0.83～1.06）且95%CI包含1；耐药结核病患者满足多项PTLD标准的风险≈药物敏感患者（即使调整年龄、性别、吸烟、营养状态等混杂因素后仍成立）。

 

表4. 格鲁吉亚2020-2021年肺结核细菌学治疗成功患者中，符合更多PTLD标准的比值比（OR）

 

PTLD与非PTLD患者对比：两者的细胞因子水平无显著差异（图3B）。

空洞性病变与非空洞性病变患者对比：至少一个空洞性病变的患者中，IL-1β（3.8 vs. 6.1 pg/mL，P≤0.01）和IL-17A（11.2 vs. 16.9 pg/mL，P=0.03）的中位值显著低于无空洞患者（图3B）。

PTLD与非PTLD患者对比：MMP-1、MMP-2、MMP-3-8和MMP-9的中位值相似（P＞0.05，图3A）。

空洞性病变与非空洞性病变患者对比：至少一个空洞性病变的患者中，MMP-8的中位值（359 pg/mL）显著高于无空洞患者（195 pg/mL），而 MMP-2 的中位值（116 077 pg/mL）显著低于无空洞患者。

 

图3. 细胞因子与基质金属蛋白酶（MMPs）水平在PTLD及空洞性病变患者中的分布

 

四、研究结论

 

研究纳入124例细菌学治疗成功的肺结核患者，分析PTLD情况。结果显示PTLD患病率为74%，耐药与非耐药患者患病率无显著差异。年龄大、治疗结束时BMI低、痰培养转阴时间长与PTLD相关。空洞病变患者IL-1β、IL-17A降低，MMP-8升高，MMP-2降低；提示PTLD发病率高，耐药状态并不影响其发生，影像学和免疫指标与肺损伤相关。

 

研究点评

 

一、研究亮点

 

该研究首次综合症状、影像、功能多维定义PTLD，提供更全面的疾病负担评估；揭示新治疗方案下耐药结核的PTLD风险不高于药物敏感型，挑战既往认知；为肺结核后遗症机制及诊断策略提供了新依据。

 

二、局限性

 

1、该研究纳入的耐多药结核患者数量有限，可能影响较小差异的检测效力。

2、PTLD定义的二元分类（如仅评估空洞存在与否）可能限制对疾病严重度差异（如空洞大小）的识别。

3、缺乏治疗初期的呼吸健康、肺损伤和肺功能数据，无法区分PTLD特征是在治疗期间新发还是既往存在。

4、圣乔治问卷并非针对结核病设计，需开发结核特异性的呼吸健康评估工具。

 

三、对未来研究的启示

 

未来可以进一步区分PTLD亚型（如阻塞性/限制性病变），制定个体化干预策略；探索MMPs/细胞因子作为治疗靶点或预后标志物；开发低成本、高灵敏的PTLD综合评估方案（尤其资源有限地区）。

 

▌参考文献：

Kempker RR, Salindri AD, Avaliani T, et al. High rates of post-tuberculosis lung disease among persons successfully treated for drug-susceptible and resistant tuberculosis. Thorax. Published online May 7, 2025. doi:10.1136/thorax-2024-222350

 

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卢水华 教授

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

任坦坦

硕士，毕业于华中科技大学

发表文章数篇，参与多项课题开展

 

来源：《感染医线》

 

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