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ESCMID Global 2025：非结核分枝杆菌（NTM）最新前沿速递
感染医线 发表时间：2025/8/17 17:30:41
广州市胸科医院非结核分枝杆菌病诊疗中心 陈品儒
在2025年4月11日至15日于奥地利维也纳盛大召开的欧洲临床微生物学与感染病学会全球大会（ESCMID Global 2025）上，非结核分枝杆菌（NTM）相关研究成果丰硕，为感染病领域的临床实践与科研探索注入了新的活力。NTM感染在全球范围内的关注度持续攀升，其复杂的致病机制、多样的临床表型以及不断涌现的耐药问题，给临床诊疗带来诸多挑战。本次大会汇聚了全球顶尖专家学者，对NTM相关热点话题展开深入探讨，接下来让我们一同深入了解其中的前沿进展。
一
NTM感染流行病学新貌
在临床实践中，对NTM感染流行病学特征的精准把握是制定有效防控策略的基石。
丹麦一项跨度70年的研究对比了1948-1978年的历史分离株与2013-2022年的当代分离株，发现分枝杆菌种类分布发生了显著变化。历史分离株中32.13%为未明确分类的分枝杆菌种，而当代分离株以鸟分枝杆菌为主，占39.62%。值得注意的是，鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌的流行率增幅最大，这提示我们在临床中要特别关注这两种菌种[1]。
希腊的一项研究提示，2015-2023年期间，雅典国家分枝杆菌参比实验室的NTM分离率从16.7%上升到28.8%，主要菌种包括鸟分枝杆菌复合体（49.2%）、偶发分枝杆菌（10.7%）、龟分枝杆菌（6.4%）等[2]。
韩国一家三级医院的11年数据也显示，NTM阳性率从2010年的8.2%升至2020年的17.1%，且存在地域差异，中部地区以鸟分枝杆菌为主，南部地区则以胞内分枝杆菌为主[3]。
这些数据表明，NTM感染的发病率在全球范围内呈上升趋势，且菌种分布存在地域差异，这对我们制定针对性的防控策略具有重要意义。
二
NTM感染的死亡率与危险因素
丹麦一项持续28年的全国性研究，纳入了2027 例鸟分枝杆菌复合体（MAC）感染患者，其中肺部感染（PMAC）占59.7%，肺外感染（EMAC）占33.7%，播散性感染（DMAC）占6.6%。MAC感染相关共病是重要的死亡率预测因素，主要死亡原因包括慢性下呼吸道疾病和HIV感染，而年龄较大、男性、DMAC以及较高的Charlson（查尔森）合并症指数是死亡率较高的独立危险因素[4]。本研究为MAC疾病的死亡趋势和风险因素提供了宝贵的依据。
该项丹麦研究另外分析了1991-2018年的NTM肺病患者，发现总体死亡率较高，其中蟾分枝杆菌感染与死亡率升高相关，年龄、性别和合并症是死亡率的关键预测因素，慢性呼吸道疾病和肺癌是最常见的死亡原因[5]。
这些研究结果提醒我们，在临床工作中要密切关注NTM感染患者的合并症情况，尤其是老年男性和播散性感染患者，制定个体化的治疗和随访方案。
三
NTM的诊断技术进展
快速准确地鉴定NTM对于临床治疗决策的制定至关重要，但长期以来这一直是临床面临的一大挑战。葡萄牙的一项研究比较了免疫印迹法与液相阵列法（Liquid Array Method）对分枝杆菌种属的鉴定能力。结果显示，除了偶发分枝杆菌群（M. fortuitum group）和胞内分枝杆菌（M. intracellulare）的鉴定存在差异外，其余样本结果均一致。Liquid Array Method具有检测时间短（约2小时）、准确性高、主观性低等优势，不需要人工对条带图案进行目视判读，在分枝杆菌鉴定中表现出更好的性能[6]。
意大利的研究评估了一种新型多重实时PCR检测方法（STANDARD™ M10 MTB/NTM），该方法能同时检测结核分枝杆菌复合群（MTBc）和NTM，对MTBc的总体检测敏感性为78%，对NTM为82%，特异性达100%，在结核病和NTM病的诊断中具有良好的适用性[7]。
中国的研究比较了多种分子检测方法，发现 mNGS、tNGS和multi-PCR在NTM感染诊断中的灵敏度分别为44.3%、42.6%和36.5%，三种方法联合使用时灵敏度可提高至54.8%。这些分子检测方法在临床标本中对NTM菌种的精准鉴定表现相近，有望成为快速诊断NTM疾病的高效替代工具[8]。
传统诊断方法仍存在局限性。马来西亚的研究发现，33.3%的NTM感染患者因金胺O涂片结果被误诊为结核病并接受抗结核治疗。此外，MALDI-TOF MS对堪萨斯分枝杆菌复合群种水平鉴定覆盖率不足，需依赖WGS，凸显分子技术替代传统方法的必要性；美国MH/7H9培养基缩短MAC药敏检测时间至7天，有助于提升实验室的工作效率和报告结果的周转速度，有望成为MAC药物敏感性试验的替代培养基。
四
NTM感染治疗的现状
“立即治疗”还是“观察等待”？NTM感染的治疗决策一直是临床面临的难题。2020年《非结核分枝杆菌肺病的治疗：ATS/ERS/ESCMID/IDSA 官方临床实践指南》明确指出，NTM病启动治疗应权衡风险和获益，坚持个体化原则。对于符合NTM肺病诊断标准的患者，指南建议启动治疗，而非观望等待，尤其在痰抗酸杆菌涂片阳性和/或存在空洞性肺部疾病的情况下。但这一推荐是有条件的，对疗效的评估确定性极低。
临床分离到NTM并不等同于患上NTM病，更不意味着疾病一定会进展。不同菌种的NTM感染，治疗获益也存在差异。
以色列一项回顾性多中心队列研究针对猿猴分枝杆菌相关NTM肺病，纳入了67例患者，其中31例接受治疗，36例未接受治疗。结果显示，接受治疗的患者年龄相对更年轻，体重指数（BMI）更低，出现症状的比例更高，影像学上空洞形成和“树芽征”表现更为常见，但治疗组在主要结局（微生物清除、临床改善和/或影像学改善的复合指标）上未显示显著优势，且治疗组的微生物清除率更低，两组在复发情况、临床改善和影像学改善方面无明显差异。更值得关注的是，接受治疗的患者中，64.5%报告出现不良反应，38.7%的患者至少提前停用一种药物。这表明，针对猿猴分枝杆菌相关非结核分枝杆菌肺病的治疗，未显示出明确益处，鉴于治疗周期长且不良反应发生率高，对于部分患者而言，“密切观察等待”的策略或许更为适宜[9]。
新加坡FORMaT试验观察性队列的中期分析也为我们带来了新的启示。该研究对未经治疗的脓肿分枝杆菌肺病（MABS-PD）患者的健康相关生活质量（HRQoL）进行纵向评估，使用EQ-5D-5L、SF-36和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）等工具。中期数据显示，在观察等待的12周内，患者健康相关生活质量保持稳定。尽管存在持续呼吸功能受损的情况，但SF-36问卷部分维度仍有明显改善，如身体机能从65.0提升到85.0，心理健康从72.0提升到84.0等。这些研究发现凸显了MABS治疗决策的复杂性[10]。
此外，在NTM病治疗中，联合用药十分常见，且NTM病患者常存在合并感染，治疗方案选择需考量药物相互作用（DDI）和安全性。治疗药物监测（TDM）可能带来获益。多个病例报告显示，推荐的联合疗法存在药物相互作用。比如一例35岁女性HIV疾病合并播散性MAC患者，使用克拉霉素、利福平联合抗逆转录病毒疗法（ART），出现对整合酶抑制剂（integrase inhibitor）获得性耐药，还伴有胆汁淤积增加、轻微细胞溶解、腹痛、厌食等副作用，通过TDM，调整ART方案并将利福平转换为氯法齐明后，MAC培养转阴。这表明TDM是NTM感染治疗中剂量调整的必要工具[11]。
五
NTM感染的治疗方案探索
（一）药物再利用与新型模型构建
澳大利亚研究团队利用干细胞技术寻找NTM的新治疗方案，将干细胞技术与高通量药物筛选技术相结合，基于荧光报告基因检测人体内的脓肿分枝杆菌，筛选经FDA批准的非专利药品库，利用人类干细胞衍生的巨噬细胞、呼吸道上皮细胞等针对临床NTM分离菌进行MIC测定，以识别可再利用的药物。研究成功构建了可扩展的、基于人干细胞来源巨噬细胞的脓肿分枝杆菌感染模型，且初步筛选结果显示，用含超4200种FDA批准老药的化合物库，找出了有潜力的候选药物，部分药物能在低细胞毒性下有效杀伤胞内分枝杆菌[12]。
（二）氯法齐明与利福霉素的对比
鸟分枝杆菌复合体肺病（MAC-PD）是一种难治性疾病，需要长期联合治疗。虽然大环内酯类和乙胺丁醇的地位已经确定，但既往研究建议用氯法齐明替代利福霉素。一项系统评价和荟萃分析纳入27项研究，比较利福霉素或氯法齐明与大环内酯类和乙胺丁醇联合治疗MAC-PD的痰培养转化率。结果显示，方案C（大环内酯类+乙胺丁醇+氯法齐明）的培养转化率显著高于方案A（大环内酯类+乙胺丁醇+利福霉素），表明氯法齐明可能是治疗MAC-PD的利福霉素的有效替代，对优化临床实践中的治疗策略具有潜在意义[13]。
（三）亚胺培南/瑞来巴坦的应用
一项研究评估了IMI/REL对囊性纤维化（PwCF）患者临床分离脓肿分枝杆菌的活性，筛选了28株脓肿分枝杆菌CF临床分离株，采用微量肉汤稀释法测定MIC50和MIC90，棋盘试验评估药物间协同作用，时间杀菌试验评估单药及联合用药在1x MIC浓度下作用24小时对脓肿分枝杆菌ATCC 19977参考菌株的杀菌活性。结果显示，IMI/REL在体外表现出对MABS临床分离株的强效活性，与多种抗菌药物联合具有显著协同作用，可能为MABS PwCF提供潜在新方案[14]。
1x MIC 下 单一药物（A）和IMI/REL不同组合（B）MABS ATCC 19977 的平均细菌负荷
AZM = 阿奇霉素，CFX = 头孢西丁，MFX = 莫西沙星，RFB = 利福布汀，CFZ = 氯法齐明
（四）三种抗菌药物联合的体外活性
一项研究评估了六种常用于治疗脓肿分枝杆菌感染的分子抗菌药物组合的体外药效学相互作用，包括阿米卡星（AMK）、阿奇霉素（AZM）、贝达喹啉（BDQ）、亚胺培南（IMI）、利奈唑胺（LZD）和替加环素（TIG）。结果显示，在棋盘试验的15种双抗菌药物组合中，3种组合具有协同作用（FICi_min<0.5），分别是AZM-LZD、AZM-TIG以及IMI-LZD。基于协同双药设计的三联组合：AZM-LZD-IMI（FICi_min=0.19）AZM-LZD-TIG（FICi_min=0.25），等效线图显示73%和 65%的数据点低于协同阈值0.75，可证实其协同作用；后续将通过时间-杀菌曲线实验优化给药方案[15]。
（五）氯法齐明和贝达喹啉的活性
西班牙一项多中心研究评估了贝达喹啉和氯法齐明对从囊性纤维化（CF）患者体内分离出的光滑和粗糙脓肿分枝杆菌菌株的疗效。结果显示，所有对照菌株均对贝达喹啉和氯法齐明敏感，但粗糙型ATCC 19977除外，该菌株对氯法齐明暴露增加敏感。在临床分离株中，41株被归类为敏感，7株被归类为对氯法齐明暴露增加敏感，1株被归类为对氯法齐明耐药。对于贝达喹啉，48株分离株敏感，1株耐药。粗糙表型菌株（N=24）对氯法齐明的MICs高于光滑表型菌株（N=25），而贝达喹啉的表型未观察到差异。研究强调了表型变异在抗菌药物敏感性中的作用，确定贝达喹啉和氯法齐明的折点对于优化多重耐药性脓肿分枝杆菌感染的联合治疗至关重要[16]。
（六）康替唑胺的分布与抗NTM潜力
康替唑胺（CZD）与利奈唑胺（LZD）具有相似的抗菌谱，但安全性明显改善。一项中国研究评估了CZD在脓肿分枝杆菌（MAB）感染小鼠和人类患者中的生物分布及其在不同感染部位的治疗潜力，测定了CZD和LZD对32株临床MAB分离株和3株参考菌株的MICs。在MAB感染小鼠中，定量测定给药后2、4和8小时血浆、肺组织和脑组织中的药物浓度；在MAB感染患者中，测定多个时间点骨、血浆和脑脊液中的CZD浓度，并评估14天内痰培养中的MAB计数。
结果显示，CZD和LZD的MIC50和MIC90值分别为16、32μg/mL和8、32μg/mL。药代动力学比较显示，CZD在2小时内达到血浆峰值，全身CZD水平更高，肺组织浓度相当，脑组织穿透略低。在患者中，6小时时踝关节积液中CZD水平达到2.0885μg/mL，后踝峰值最高。3小时时血浆CZD浓度峰值为8.2349μg/mL，6小时降至6.1065μg/mL，而脑脊液水平在3和6小时分别为0.9295和0.792μg/mL。痰细菌负荷在CZD治疗24小时内迅速下降，4天接近完全清除。这表明CZD和LZD表现出相似的组织分布，但在特定部位的渗透情况有所不同，支持它们用于治疗不同脓肿分枝杆菌（MAB）感染的潜力[17]。
（七）新型治疗药物曙光：MRX-5展现抗NTM感染潜力
面对临床上对安全有效的抗分枝杆菌药物的重大未满足需求，尤其是针对脓肿分枝杆菌复合体肺病（MABC-PD）等NTM感染的治疗困境，上海盟科药业股份有限公司研发的新型苯并硼唑类抗生素MRX-5带来了新的希望。
1. 药效学/药代动力学评价
MRX-5是一种新的苯并硼唑类抗菌药，为前药，在体内转化为MRX-6038，MRX-6038是一类新型的亮氨酸tRNA合成酶（LeuRS）抑制剂，其作用机制是在LeuRS编辑位点形成螺环酯加合物，最终阻断蛋白质合成。口服MRX-5在小鼠体内迅速转化为MRX-6038；剂量分次给药显示，MRX-6038的AUC0-24h/MIC与疗效密切相关。对于MRX-6038，MIC90为0.25mg/L，实现细菌稳定所需的目标游离药物曲线下面积（fAUC）/MIC为17，实现1个对数级杀菌所需的目标fAUC/MIC为41[18]。
2. MRX-5的I期研究：
单剂量递增研究中MRX-6038的药时曲线下面积（AUC）和血药浓度峰值（Cmax）呈现出剂量比例关系；多剂量递增研究中，200mg和 400mg剂量的MRX-6038给药4天后达到稳态浓度，600mg剂量给药2天后达到稳态，多次给药后MRX-5的蓄积极少，且未观察到食物对MRX-6038的暴露量有显著影响。安全性方面，36名受试者共报告了65起治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中19名受试者发生了34起与治疗相关的TEAE，大多数TEAE的严重程度被归类为CTCAE 1级（轻度），未报告严重不良事件（SAE）或死亡，也没有出现导致停药的与治疗相关的TEAE，未观察到意外的安全信号[19]。
3. 13周重复给药毒理学研究
在大鼠和犬类进行的为期13周符合GLP规范的重复给药毒理研究中，MRX-5展现出良好的安全性特征。雌雄大鼠的未观察到有害作用水平（NOAEL）均为100mg/kg/d，对雌雄犬的未观察到有害作用水平（NOAEL）均为 90mg/kg/d，在任何剂量水平下，MRX-6038 均无显著的性别差异或药物蓄积[20]。
（八）噁唑烷酮类药物治疗NTM病的临床价值
噁唑烷酮类药物是NTM病治疗的重要选择之一，国内外多项权威指南/共识中均推荐利奈唑胺用于NTM病治疗。意大利多中心研究（IRENE项目）显示，含利奈唑胺治疗脓肿分枝杆菌方案治愈率达到71.4%，显著高于其他方案，在治疗方案中发挥重要作用。然而，利奈唑胺骨髓抑制（血小板减少、贫血、白细胞减少）、神经毒性（周围神经炎和视神经炎）、乳酸酸中毒等不良反应发生率高，严重限制了其在NTM病中治疗的应用。一项回顾性队列研究显示，利奈唑胺治疗NTM病后，45%的患者出现归因于利奈唑胺的不良事件，中位时间为19.9周；这些患者87%停止治疗，停药中位时间为20周，约占整体的39%。因此，应用利奈唑胺治疗前需常规监测视力、血常规，并需要TDM，给临床治疗带来不便[21]。
综上，ESCMID Global 2025大会在 NTM领域的研究成果为我们展现了该领域的广阔前景与诸多挑战。从流行病学特征的重新认识，到诊断技术的革新，以及新型治疗药物的研发进展，每一项成果都为临床医生和科研工作者提供了宝贵的思路和方向；中国原研的治疗方案也在抗击NTM临床实践中展现了有前景的潜力并不断获得疗效与安全性验证。相信在全球科研人员、临床工作者的共同努力下，NTM感染的诊疗难题将逐步得到攻克，为广大患者带来更多的希望与福祉。让我们持续关注NTM领域的研究动态，共同推动感染病学科的发展与进步。
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陈品儒 教授
广州市胸科医院呼吸内科主任/NTM病诊疗中心主任、主任医师
中华医学会结核病分会非结核分枝杆菌病专业委员会副主任委员
广东省防痨协会非结核分枝杆菌病专业委员会主任委员
中国防痨协会中西医结合专业分会副主任委员
中国防痨协会非结核分枝杆菌病学分会常务委员
广东省临床医学会感染性疾病精准诊疗专委会副主任委员
广东省社区卫生学会慢病防控与健康管理分会副主任委员
广东省胸部疾病学会呼吸康复专业委员会常务委员
从事呼吸系统疾病、支气管扩张并感染、疑难肺结核并重症感染\非结核分枝杆菌肺病的诊治研究30余年、发表专业论文及SCI论文70余篇，主持多个“非结核分枝杆菌肺病的诊断与治疗”科研系列项目的研究、参与编写多个非结核分枝杆菌病诊断团体标准的制定与相关专家共识、指南的撰写
来源：《感染医线》
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