编者按：在性传播感染（STI）防控当中，多西环素暴露后预防（doxy PEP）因其在预防梅毒、淋病、衣原体感染中的明确效果，近年来在男男性行为者（MSM）群体中应用日益广泛。2024年6月，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布相关指南，推荐其用于细菌性STI预防。但与此同时，一个关键问题始终悬而未决——长期或广泛使用doxy PEP，是否会加剧抗微生物药物耐药性（AMR）？近期发表在《临床感染性疾病》（Clinical Infectious Diseases）的一项来自美国华盛顿州的研究，针对这一问题展开了深入探索。

 

 

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背景

 

多西环素暴露后预防（doxy PEP）的有效性已被多项随机对照试验证实，能够降低男男性行为者（MSM）和跨性别女性的梅毒、淋病、衣原体感染风险。2024年6月，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了相关指南，推荐其在特定人群中应用。然而，抗微生物药物耐药性一直是性传播感染（STI）防控领域的“老大难”问题——早在20世纪60年代，淋病奈瑟菌（NG）的耐药性就已成为公共卫生挑战。近年来，随着抗菌药物在STI领域的应用拓展，耐药性担忧已从淋病延伸到其他细菌，甚至有研究者呼吁调整传统临床实践（如广泛筛查淋病衣原体、伴侣经验性治疗）以减少抗菌药物使用。

 

尽管此前的Doxy PEP试验显示，其虽会增加共生奈瑟菌属的四环素耐药基因表达，但未显著改变肠道微生物组多样性，也未大幅提升四环素耐药金黄色葡萄球菌的定植率，但这些初步数据尚无法消除长期使用的顾虑。2023年6月，美国西雅图-金县公共卫生部门（PHSKC）率先发布doxy PEP使用指南，并在当地性健康诊所推广该干预措施。为实时监测其对耐药性和微生物组的影响，研究团队启动了两项监测项目：一是金县NG四环素耐药性的长期趋势，二是MSM人群鼻咽部金黄色葡萄球菌与A族链球菌（GAS）的定植情况。

 

02

方法

 

本研究采用了两部分数据来源。首先，利用2017年至2024年间美国华盛顿州金县的NG监测数据，通过Joinpoint回归分析其四环素耐药性（tetR）及高水平耐药（HL tetR）的变化趋势。其次，在2023年8月至2024年7月期间，对703名在性健康诊所就诊的MSM进行了鼻腔和咽部标本采集，检测金黄色葡萄球菌和GAS的携带情况及其耐药性。

 

实验室通过琼脂稀释法测定最低抑菌浓度（MIC），定义四环素耐药为MIC≥2 μg/mL，高水平耐药为MIC≥16 μg/mL。同时，通过问卷和病历回顾方式收集了患者的多西环素使用情况。

 

03

结果

 

NG四环素耐药性呈“爆发式”增长

 

在2017年2月至2024年6月期间，研究共收集3 266株NG分离株，其中75%来自MSM患者。

 

表1. 2017～2024年具有NG四环素敏感性检测结果的就诊者特征

 

Joinpoint回归分析显示，MSM群体的NG tetR趋势可分为两个阶段：2017年Q1至2023年Q1（金县发布doxy PEP指南前），tetR稳定在27%左右，季度增幅仅6.9%且无统计学意义（P=0.12）；而2023年Q1至2024年Q2，tetR骤升至70%，季度增幅达79.9%（P＜0.0001），与doxy PEP推广时间高度重合。

 

图1. 2017～2024年PHSKC性健康诊所MSM NG分离株四环素耐药性流行情况

 

更值得警惕的是HL tetR的变化：其上升起点早于普通tetR，2017年Q1至2021年Q1呈下降趋势（季度降幅9.3%，P=0.30），但2021年Q1至2024年Q2则从2%升至65%，季度增幅69.8%（P＜0.0001）。进一步分析显示，“每月使用doxy PEP超过3剂”与tetR、HL tetR均显著相关（P均≤0.01），相对风险分别为1.42（95%CI：1.10～1.83）和1.45（95%CI：1.09～1.93），但“任何doxy PEP使用”与两者无显著关联。

 

图2. 2017～2024年PHSKC性健康诊所MSM NG分离株tetR（A）和HL tetR（B）比例变化趋势的Joinpoint回归分析

 

同时，2016～2024年MSM的衣原体（CT）或非淋菌性尿道炎（NGU）治疗方案也发生显著转变：2016～2018年，约50%患者使用阿奇霉素，仅10%～24%使用多西环素；而2021年后多西环素使用率持续上升，2024年已达76%。且多西环素使用率与NG HL tetR年度流行呈正相关（R²=0.57，P=0.05），提示治疗性多西环素使用也可能是耐药性上升的重要推手。

 

图3. 2017～2024年PHSKC性健康诊所确诊CT/NGU的MSM 7天内接受多西环素或阿奇霉素治疗的比例，及MSM NG分离株HL TetR比例

 

金黄色葡萄球菌与GAS定植受doxy PEP影响显著

 

2023年8月至2024年7月，研究共采集838份金黄色葡萄球菌筛查标本和512份GAS筛查标本，其中27%～31%的患者近期使用过doxy PEP。

 

表2. 接受金黄色葡萄球菌或GAS筛查的就诊者特征

 

金黄色葡萄球菌

 

doxy PEP使用者的总体定植率显著低于非使用者（27% vs. 36%；P=0.02），但四环素耐药金黄色葡萄球菌的定植率却显著高于非使用者（18% vs. 8%；P＜0.0001）；在金黄色葡萄球菌定植者中，使用者的耐药率更是远高于非使用者（66% vs. 22%；P＜0.0001）。

 

GAS

 

doxy PEP使用者的定植率显著高于非使用者（9% vs. 4%；P=0.008），且82%的GAS分离株为四环素耐药，尽管使用者与非使用者的GAS耐药率无显著差异（80% vs. 85%；P=1.00），但使用者的四环素耐药GAS定植率仍高于非使用者（8% vs. 3%；P=0.025）。

 

表3. 按近期doxy PEP使用情况划分的金黄色葡萄球菌和GAS筛查及四环素敏感性检测结果

 

04

结论

 

NG中的TetR从2021年到2024年迅速增加，目前金县MSM中的大多数NG都携带HL tetR。doxy PEP的使用与GAS和四环素耐药金黄色葡萄球菌的定植相关，这表明多doxy PEP对非目标细菌有影响。

 

▌参考文献：

Soge OO, Thibault CS, Cannon CA, et al. Potential Impact of Doxycycline Post-Exposure Prophylaxis on Tetracycline Resistance in Neisseria gonorrhoeae and Colonization With Tetracycline-Resistant Staphylococcus aureus and Group A Streptococcus. Clin Infect Dis. 2025;80(6):1188-1196. doi:10.1093/cid/ciaf089

 

来源：《感染医线》

 

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