编者按：碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的广泛传播已成为全球公共卫生的重大威胁，其高耐药率与治疗困境对临床诊疗提出严峻挑战。在近日举行的中华医学会第五次细菌真菌感染学术会议（BISC 2025）上，《感染医线》特邀复旦大学附属华山医院抗生素研究所黄海辉教授，从CRO流行病学趋势、临床诊疗困境、新药研发进展及真实世界应用等维度，系统剖析当前耐药菌感染的防治策略，并结合前沿动态与多学科协作视角，为优化耐药菌感染诊疗路径提供关键见解。

 

01

《感染医线》：我国碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的流行病学近年来呈现怎样的变化趋势？这对临床诊疗带来了哪些影响？

 

黄海辉 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）中，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）因在鲍曼不动杆菌中检出率最高而常被提及。根据中国细菌耐药监测网（CHINET）最新数据，CRAB的检出率仍处于高位，达64.5%～64.7%^[1]；其次为碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），其检出率近年略有回落，去年为17.3%～21.3%（此前高峰时约为30%）。而讨论最多的是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），其检出率于2009年出现较为明显的上升，近三年多维持在20%～30%之间。相比之下，大肠埃希菌对碳青霉烯类耐药率较低，多年来基本稳定在3%或更低水平。

 

CRO感染治疗非常困难。此类感染在重症监护病房（ICU）和移植病房中最为多见，其中又以医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎（HAP/VAP）患者为多见，其次为血流感染和复杂性尿路感染。治疗困难尤其体现在基础疾病危重或免疫功能严重低下的患者群体中。例如，接受嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）的血液病患者，免疫功能处于极低水平，若发生CRO感染，治疗失败率可达60%以上，显著高于非CRO感染。同样，实体器官移植受者、经历心脏手术等重大手术的患者，以及因其他原因使用免疫抑制剂的患者，一旦发生CRO感染，控制也极为困难。这既与患者基础状况相关，也反映出当前针对CRO的有效治疗药物仍远未满足临床需求。

 

02

《感染医线》：针对CRO感染，当前临床常用治疗方案（如以多黏菌素、替加环素为基础的联合方案）存在哪些短板和不足？

 

黄海辉 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

在缺乏新型抗菌药物的早期阶段，治疗CRO感染主要依赖于联合药敏试验指导下的用药方案，其中亚胺培南/西司他丁联合阿莫西林/克拉维酸较为常用，这主要基于克拉维酸的β-内酰胺酶抑制作用。随后，替加环素因其作为新四环素类药物抗菌活性不受β-内酰胺酶影响而被广泛应用。然而，铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药^[2]，且该药物常规剂量时在肺组织、血液及尿液中的浓度低不足以覆盖CRO^[3]。为治疗CRO引发的HAP/VAP，需增加替加环素剂量，但这增加了肝毒性、血脂异常和急性胰腺炎等不良反应的发生风险^[4]。

 

另外，曾因安全性问题（如肾毒性和神经毒性）而淡出临床的多黏菌素类药物也重新应用于临床。尽管如此，静脉输注多黏菌素常难以达到治疗肺部感染的有效浓度^[5]，因此当前治疗常采用静脉给药联合雾化吸入的方式，其肾毒性和神经毒性风险也依然存在。

 

头孢他啶/阿维巴坦的上市为CRO治疗带来重要进展。在该药物问世前，CRKP感染极难控制。头孢他啶/阿维巴坦对产KPC酶（A类碳青霉烯酶）菌株抑制作用强，有效改善了CRKP感染的治疗局面。然而，该合剂并非万能，其临床应用仍面临挑战：一方面治疗过程中可能出现新的耐药；另一方面，其抑制剂阿维巴坦主要对A类和C类酶有效，但对B类金属酶及导致鲍曼不动杆菌耐药的主要酶（如OXA-23、OXA-24等D类酶）活性差^[6-7]。

 

03

《感染医线》：新药研发是应对CRO感染的关键一环，能否请您介绍一下近年来CRO感染治疗领域各类新药的研究进展？

 

黄海辉 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

近年来，针对CRO的新药开发进展迅速，特别是新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（BL/BLIs）。已上市或处于研发阶段的此类药物包括美罗培南/韦博巴坦（韦博巴坦为硼酸类抑制剂，对A类和C类酶有效）、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦、头孢吡肟/他尼硼巴坦（可抑制金属酶）、氨曲南/阿维巴坦、头孢吡肟/齐德巴坦以及舒巴坦/度洛巴坦等。

 

除BL/BLIs外，其他类型的新药也取得诸多进展，例如新型四环素类药物依拉环素，新型氨基糖苷类药物普拉佐米星，以及新型铁载体头孢菌素头孢德罗等。这些新型抗菌药物目前处于不同的研发或审批阶段：部分已在国外获批上市，部分已完成国内临床试验并提交国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审批，部分仍在研发进程中，均致力于应对日益严峻的CRO感染挑战。

 

04

《感染医线》：在体外活性方面，头孢德罗覆盖的细菌更广。那么在临床感染治疗中，该药获得了怎样的疗效和安全性结果？

 

黄海辉 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

作为一种新型铁载体头孢菌素，头孢德罗在C3侧链上连接了一个儿茶酚基团，这一结构使其能够与铁离子形成螯合复合物。这种复合物通过细菌的铁转运系统被主动运输进入细菌细胞^[8]。同时，其抗菌谱广，能够覆盖多种不同产酶类型的CRO，包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、KPC、MBL、OXA-48肠杆菌科细菌，以及CRAB、CRPA等^[9]。因此，我们可以看到，在临床试验阶段，头孢德罗便已开展了针对CRO的相关研究。

 

从注册临床试验数据来看，头孢德罗治疗革兰阴性菌HAP/VAP（APEKS-NP研究）的疗效不劣于美罗培南大剂量延长输注^[10]，治疗CRO严重感染（CREDIBLE-CR研究）的临床和微生物学疗效与最佳可用疗法（BAT）相当^[11]。

 

国外上市后的真实世界研究进一步验证了其临床价值：在铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及肠杆菌目细菌等多种革兰阴性菌（包括碳青霉烯类耐药株）感染的治疗中，头孢德罗均展现出良好的有效性和耐受性^[12-13]。

 

国内研究进展方面，头孢德罗已完成两项临床试验：复杂性尿路感染（cUTI）研究资料已提交CDE；CRO感染研究已完成，临床研究报告（CSR）正在撰写中。待相关论文发表或药物获批上市后，国内数据将正式公布。目前海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区已引入该药，国内部分患者可通过特许用药获得治疗，未来也将有一些个案治疗报道披露，帮助临床医生初步了解该药在我国临床的应用情况。

 

参考文献

[1] 中国细菌耐药监测网（CHINET）. CHINET 2024年全年细菌耐药监测结果. Available at: https://www.chinets.com/Data/AntibioticDrugFast

[2] Greer ND. Tigecycline (Tygacil): the first in the glycylcycline class of antibiotics. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19(2):155-161. doi:10.1080/08998280.2006.11928154

[3] Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, Hadem J, Kielstein JT, Welte T. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(1):101-102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.01.015

[4] Xiong Y, Liu G, Tang X, Xia B, Yu Y, Fan G. Prediction and analysis of toxic and side effects of tigecycline based on deep learning. Front Microbiol. 2024;15:1512091. Published 2024 Dec 17. doi:10.3389/fmicb.2024.1512091

[5] Yang S, Wang H, Zhao D, Zhang S, Hu C. Polymyxins: recent advances and challenges. Front Pharmacol. 2024;15:1424765. Published 2024 Jun 21. doi:10.3389/fphar.2024.1424765

[6] Spiliopoulou I, Kazmierczak K, Stone GG. In vitro activity of ceftazidime/avibactam against isolates of carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae collected during the INFORM global surveillance programme (2015-17). J Antimicrob Chemother. 2020;75(2):384-391. doi:10.1093/jac/dkz456

[7] Lagacé-Wiens P, Walkty A, Karlowsky JA. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evid. 2014;9:13-25. Published 2014 Jan 24. doi:10.2147/CE.S40698

[8] Dobias J, Dénervaud-Tendon V, Poirel L, Nordmann P. Activity of the novel siderophore cephalosporin cefiderocol against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(12):2319-2327. doi:10.1007/s10096-017-3063-z

[9] Shortridge D, Streit JM, Mendes R, Castanheira M. In Vitro Activity of Cefiderocol against U.S. and European Gram-Negative Clinical Isolates Collected in 2020 as Part of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Microbiol Spectr. 2022;10(2):e0271221. doi:10.1128/spectrum.02712-21

[10] Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, et al. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):213-225. doi:10.1016/S1473-3099(20)30731-3

[11] Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):226-240. doi:10.1016/S1473-3099(20)30796-9

[12] Clancy CJ, Cornely OA, Marcella SW, Nguyen ST, Gozalo L, Cai B. Effectiveness and Safety of Cefiderocol in Clinical Practice for Treatment of Patients with Gram-Negative Bacterial Infections: US Interim Results of the PROVE Study. Infect Drug Resist. 2024;17:4427-4443. Published 2024 Oct 15. doi:10.2147/IDR.S475462

[13] Torre-Cisneros J, Almirante B, Martos CF, et al. Effectiveness and safety of cefiderocol treatment in patients with Gram-negative bacterial infections in Spain in the early access programme: results of the PERSEUS study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2025;44(6):1375-1390. doi:10.1007/s10096-025-05108-6

 

黄海辉 教授

主任医师

博士研究生导师

复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长

卫健委抗生素临床药理重点实验室副主任

中国药学会药物评价专业委员会委员

上海医学会感染与化疗分会委员

上海市药学会药物治疗委员会委员

专业特长：疑难细菌、真菌感染，发热待查诊治，抗菌新药临床评价技术研究

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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