编者按：碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）感染的蔓延已成为全球公共卫生危机，其高死亡率与治疗复杂性对临床诊疗提出更高要求。药代动力学/药效学（PK/PD）研究作为优化抗菌治疗的重要工具，在精准给药、耐药防控及新药研发中扮演关键角色。在近期举行的中华医学会第五次细菌真菌感染学术会议（BISC 2025）上，《感染医线》特邀复旦大学附属华山医院抗生素研究所张菁教授，深度剖析PK/PD理论在CRO感染治疗中的实践价值，解读经典治疗药物的临床局限，并探讨理想抗CRO药物的设计逻辑与未来探索方向。

 

01

《感染医线》：药代动力学/药效学（PK/PD）在优化碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）感染治疗中的关键作用是什么？当前临床实践中面临哪些应用障碍？

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

药代动力学/药效学（PK/PD）在抗菌药物领域发挥着多方面的关键作用：

 

首先，PK/PD理论通过综合分析药物在体内的浓度变化及其对病原体的抑制或杀灭作用之间的关系，为优化抗菌药物的临床应用奠定了理论基础。

 

其次，PK/PD能够指导精准给药以遏制耐药性的发生。抗菌药物的疗效与其浓度超过病原体最低抑菌浓度（MIC）的时间与给药间隔之比（%fT＞MIC）、游离部分药物血清抗菌药物浓度时间曲线下面积与MIC的比值（fAUC/MIC）等关键指数密切相关。这些指数可辅助临床医生根据患者的具体情况，如肾功能、感染部位、病原体种类等，制定个体化给药方案，从而提高治疗效果并减少耐药菌的产生。

 

再者，PK/PD理论及相关模型在新药开发和现有药物评价中至关重要。它们有助于研究人员在药物研发早期确定最佳剂量范围，并预测药物在不同患者人群中的疗效与安全性。此外，PK/PD模型还可用于评估药物联用后的协同效应，为联合用药策略提供理论和循证支持。

 

然而，当前PK/PD在临床应用中仍面临诸多挑战。一个重要问题在于治疗药物监测（TDM）的普及率较低。同时，对于重症及复杂感染患者，例如肥胖、肾功能减退、接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）或体外膜氧合（ECMO）的患者，现有PK/PD模型的稳健性不足，导致难以准确预测个体药物浓度，临床预测性较差，指导意义有限。这在一定程度上源于关键数据的缺乏，即重症感染患者的PK/PD数据相对匮乏，致使模型建立过程不够稳健，进而影响模型的临床解读与应用。另一个挑战是临床医生对PK/PD的理解深度及应用经验仍有待提升。由于相关临床实践尚不充分，亟需在更多适应症（包括重症与非重症感染）中开展PK/PD相关的临床研究。这些研究将为新药研发，尤其是药物上市后针对各种特殊人群的给药方案制定，提供更充分的循证支持。

 

02

《感染医线》：多黏菌素类和替加环素在组织分布与毒性方面的局限性，如何制约了其在CRO感染治疗中的应用？

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

多黏菌素类药物的临床应用挑战主要体现在：首先，其组织分布有限，静脉给药后难以在肺组织体液中达到有效治疗浓度，尤其对于重症肺炎患者。因此，临床上常需联合雾化吸入多黏菌素^[1]，以提升其在肺部的浓度，从而更有效地治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）所致的重症肺炎。其次，该类药物治疗窗窄，其剂量与肾毒性显著相关。为避免肾毒性，进行治疗药物监测（TDM）至关重要。然而，目前具备开展TDM能力的医疗机构有限，这给患者的治疗方案选择带来了实际困难。

 

替加环素同样面临挑战。按照说明书推荐剂量（首剂100 mg，维持剂量50 mg q12h），其在肺组织尤其是上皮衬液（ELF）中的浓度偏低。尽管通过提高剂量（如首剂200 mg，维持剂量100 mg 每12小时一次）可满足PK/PD靶值要求（属超说明书用药）^[2]，但同时也增加了肾功能损害的风险。

 

总体而言，多黏菌素和替加环素这两类药物均需通过调整剂量或联合用药策略以优化临床疗效，这无疑增加了临床决策的复杂性和难度。

 

03

《感染医线》：从药学视角，理想的抗CRO药物应具备哪些特性以更好地满足临床治疗需求？

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

对于抗CRO的新型药物，我们期望其具备以下特性：

 

第一，需具有强大的广谱抗菌活性，覆盖包括碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）在内的主要耐药菌株；对多种β-内酰胺酶，如KPC、NDM、OXA、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）等，表现出高效抑制能力。

 

第二，药物应具备较低的MIC值以有效对抗耐药菌，并能克服细菌的多种耐药机制，例如酶的产生及外排泵上调等。

 

第三，良好的组织分布至关重要，需在常见感染部位（如肺部、血液、尿路）实现高组织体液渗透，以满足不同感染类型的治疗需求。

 

第四，理想药物应拥有较宽的治疗窗与安全性，允许根据病原体MIC值调整剂量而不显著增加毒性风险。

 

最后，给药方案应尽可能简化，优选单药治疗或简单的两药联合方案，避免多药联用带来的复杂药物相互作用风险。

 

04

《感染医线》：新型铁载体头孢菌素为CRO感染治疗提供了新思路，作为代表药物，头孢德罗是如何发挥抗菌作用的？能否请您简要介绍一下该药的PK/PD特征？

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

头孢德罗C-3侧链的邻苯二酚基团螯合三价铁离子，借助细菌铁转运系统主动进入细胞^[3]。该机制不仅能高效递送药物至青霉素结合蛋白所在的周质间隙，还可克服膜孔蛋白通道丢失及外排泵过表达导致的通透性降低^[4]。此外，该药对多种β-内酰胺酶具有高度稳定性，抑酶谱覆盖AmpC、ESBL及多种碳青霉烯耐药细菌（CRAB/CRE/CRPA）产生的KPC、MBL、OXA-48等酶型^[5]。

 

在PK特征方面：头孢德罗血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，安全剂量范围广。标准给药方案（2g q8h，3小时输注）可使肾功能正常患者获得有效且安全的药物暴露。其表现为中等的分布容积（血浆蛋白结合率40%～60%），提示组织中度至广泛分布；约90%通过肾脏排泄，消除半衰期为2～3小时，血液透析3小时可清除约60%的药物^[6]。

 

组织穿透性方面：该药在肺组织体液中可达有效暴露浓度，其组织浓度均超过常见CRO的MIC，适用于耐药菌所致的医院获得性肺炎（HAP）^[7]；超过90%的肾脏清除率亦支持其治疗CRO引起的复杂性尿路感染（cUTI）^[8]。

 

PK/PD特征符合β-内酰胺类药物规律：抗菌活性与游离药物浓度超过致病菌MIC的时间占比（%fT>MIC）高度相关。标准给药方案可使%fT>MIC达标率超90%，较1小时输注有效提升PK/PD靶标达成概率。

 

针对特殊人群的剂量优化：基于其肾脏排泄为主及治疗窗宽特性，临床开发阶段已建立覆盖肾功能正常、轻中度肾损及透析患者的个体化给药方案。尤其对肾功能亢进患者，推荐将日剂量增至2g q6h（缩短给药间隔），以维持有效浓度。该策略为重症感染（如脓毒症）患者提供了重要治疗选择——此类患者早期常伴肾功能亢进，而后期可能转为肾功能减退。

 

05

《感染医线》：基于现有研究，头孢德罗在临床应用中已展现出一定潜力，您认为后续还需要围绕哪些方向开展深入探索，以更好地明确其临床价值？

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

 

对于新型抗菌药物，我们期待通过上市后的真实世界研究积累更多循证数据。尤其近年来CRO在儿童及新生儿群体中的感染率与死亡率有所提高，亟需针对新生儿、儿童、CRO重症感染者及免疫缺陷患者开展专门研究，以验证药物在这些特殊人群中的PK/PD达标率及临床安全性，进而为耐药菌感染提供更优化的个体化给药方案。

 

其次，联合用药策略有待深入探索。例如与氨基糖苷类或多黏菌素类药物联用，评估其对抗CRO的协同作用，观察能否通过联合用药增强抗菌活性、拓展抗菌谱，并最终延缓耐药性发展。

 

再者，需拓展更多感染部位的适应证研究。通过多类型感染的临床探索，明确药物在不同感染场景的治疗价值。

 

最后，应建立长期监测体系。依托大样本多中心研究，持续监测CRO菌株对头孢德罗的MIC变迁及耐药机制演变规律；同步加强长期安全性监测，在真实世界中收集临床用药安全数据，确保持续提升疗效的同时保障患者用药安全。

 

参考文献

[1] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会重症医学分会,中华医学会血液学分会,中华医学会细菌感染与耐药防治分会,中国药学会药物临床评价研究专业委员会,全球华人临床微生物与感染学会.中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):292-310.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20201109-01091.

[2] Qin X, Kong L, Wu C, Zhang X, Xie M, Wu X. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of high-dose tigecycline, by Monte Carlo simulation, in plasma and sputum of patients with hospital-acquired pneumonia. J Clin Pharm Ther. 2022;47(12):2312-2319. doi:10.1111/jcpt.13823

[3] Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, et al. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs. 2019;79(3):271-289. doi:10.1007/s40265-019-1055-2

[4] Sato T, Yamawaki K. Cefiderocol: Discovery, Chemistry, and In Vivo Profiles of a Novel Siderophore Cephalosporin. Clin Infect Dis. 2019;69(Suppl 7):S538-S543. doi:10.1093/cid/ciz826

[5] Shortridge D, Streit JM, Mendes R, Castanheira M. In Vitro Activity of Cefiderocol against U.S. and European Gram-Negative Clinical Isolates Collected in 2020 as Part of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Microbiol Spectr. 2022;10(2):e0271221. doi:10.1128/spectrum.02712-21

[6] Labels for FETROJA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/209445s009lbl.pdf

[7] Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, et al. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(2):213-225. doi:10.1016/S1473-3099(20)30731-3

[8] Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(12):1319-1328. doi:10.1016/S1473-3099(18)30554-1

 

张菁 教授

复旦大学附属华山医院抗生素研究所

博士、主任药师、教授、博导

专长临床药理学研究、定量药理学研究

华山医院抗生素研究所副所长

国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任

华山医院药物临床试验机构常务副主任

华山医院I期临床研究中心主任

上海市领军人才

上海市“锦国英雄创新奖”获得者

上海市首届“医树奖”获得者

中国药学会抗生素专委会副主委

中国药理学会临床药理专委会副主委

中国药理学会定量药理专委会副主委

中华医学会细菌耐药与感染防治分会常委

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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