编者按：结核病是全球重大公共卫生挑战之一，缩短疗程、提高治疗依从性是当前研究的重点。世界卫生组织推荐利福平敏感结核病的新药物治疗方案最佳疗程为2个月，但此前缺乏大规模临床证据支持。在本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队分享一项发表于《柳叶刀-感染病》（The Lancet Infectious Diseases）的重要研究——TRUNCATE-TB试验，该研究系统评估了四种8周五药方案治疗利福平敏感肺结核的疗效与安全性。

 

研究简介

 

 

一、研究背景

 

世界卫生组织推荐，针对利福平敏感结核病的新治疗方案，其最佳疗程为2个月。本文的研究目的是评估TRUNCATE-TB试验中作为TRUNCATE管理策略一部分的8周治疗方案的疗效和安全性。

 

二、研究方法

 

研究对象

 

TRUNCATE-TB试验是一项随机、开放标签、无缝的Ⅱ～Ⅲ期、多臂多阶段、为期96周的试验，在印度、印度尼西亚、菲律宾、泰国和乌干达的18个临床中心进行，由新加坡国立大学协调。符合条件的参与者年龄在18～65岁之间，有结核病症状或胸片证据，且Xpert MTB/RIF或Xpert MTB/RIF Ultra检测（Cepheid）阳性且无利福平耐药。

 

干预措施

 

标准方案包含每日一次的四药方案，含标准剂量利福平（10 mg/kg）和异烟肼（5 mg/kg），持续24周，前8周加用吡嗪酰胺（25 mg/kg）和乙胺丁醇（15 mg/kg）；以固定剂量复合片剂给药。四种新型8周方案包含每日一次的五药方案：1）高剂量利福平（35 mg/kg）和利奈唑胺（600 mg）联合异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（标准剂量）；2）高剂量利福平（35 mg/kg）和氯法齐明（200 mg）联合异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（标准剂量）；3）利福喷丁（1200 mg，替代利福平）、利奈唑胺（600 mg）和左氧氟沙星（1000 mg，替代乙胺丁醇）联合异烟肼和吡嗪酰胺（标准剂量）；或4）贝达喹啉（前两周每日400 mg，之后每周三次200 mg，替代利福平）和利奈唑胺（600 mg）联合异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（标准剂量）。指定的8周方案可延长至第12周以弥补错过的剂量，或因第8或10周持续存在临床疾病（症状和痰涂片阳性）而延长；或因第12周持续存在临床疾病或更早出现不耐受而换用标准方案（完成24周治疗）。

 

在所有计划的诊所访视和怀疑复发时收集痰液进行涂片和液体培养。通过表型药敏试验在基线时（标准方案药物以及参与者随后可能接触的药物）评估耐药性，并在复发时重复评估。对所有基线和复发分离株进行全基因组测序。

 

结局

 

方案疗效分析的主要结局是第96周时的不良结局，由试验统计学家按照预先指定的算法，在试验结束时对揭盲数据进行集中评估。主要安全结局是发生3～4级严重不良事件，在基线日和指定方案停止治疗后30天内发生或分级升高。其他预先指定的安全性结局是与指定方案相关的3～4级严重程度的不良事件、严重不良事件、限制治疗的不良事件（导致永久剂量减少或治疗停止）和特别关注的不良事件（与这些研究药物相关的已知重要毒性）。研究还报告了在一个或多个治疗组中发生率超过10%的不良事件。

 

三、研究结果

 

2018年3月21日至2020年3月26日期间，筛选了1179名潜在参与者，其中675名参与者被随机分配到标准治疗组或4个8周方案组之一。其中1名参与者被错误地随机分配，并在接受指定的治疗之前退出。所有组均符合继续进行中期分析的标准，但利福平-氯法齐明组（78名参与者）和利福喷丁-利奈唑胺组（42名参与者）的入组因务实原因提前停止。利福平-利奈唑胺组（入组88名受试者后）利福平的剂量从35 mg/kg减少到20 mg/kg，作为急性肝功能衰竭死亡后的预防措施。4名（1%）参与者在第96周之前失访或退出。

 

图1. 研究参与者的入组和随访流程图

 

疗效结果

 

标准治疗组（24周方案）：不良结局率为4%（7/181），主要为复发。

 

8周方案各组：

 

• 高剂量利福平+利奈唑胺组：不良结局率最高，为25%（46/184）。与标准治疗相比，调整后风险差异为21.0%（95%BCI：14.3～28.1），远未达到非劣效标准（概率仅0.004）。

• 贝达喹啉+利奈唑胺组：表现最佳，不良结局率为14%（26/189）。调整后风险差异为9.3%（95%BCI：4.3～14.9）。其非劣效于标准治疗的概率为0.837，未达到预设的0.95阈值，但在敏感性分析和亚组分析中显示潜力。

• 其他两组：高剂量利福平+氯法齐明组和利福喷丁+利奈唑胺组的不良结局率分别为13%和17%，均劣于标准治疗。

 

表1. 主要结局疗效分析

 

亚组分析：在细菌负荷低（Xpert检测结果为极低或低）的患者中，贝达喹啉+利奈唑胺方案表现出色，其与标准治疗的差异更小，非劣效概率超过0.95。

 

耐药性：在贝达喹啉组中，有2例（1%）患者出现了对贝达喹啉的表型耐药。

 

安全性结果

 

严重不良事件：各组间3～4级不良事件、严重不良事件的发生率无显著差异（标准组：14%、利福平+利奈唑胺组：11%、贝达喹啉+利奈唑胺组：12%）。

 

各方案特有的安全性问题：

 

• 高剂量利福平方案：肝毒性（高ALT、高胆红素）和胃肠道反应（恶心、呕吐）显著更常见，尤其是在35 mg/kg剂量下。

• 利福喷丁+利奈唑胺方案：治疗中断率最高（24%），主要原因是胃肠道不耐受（恶心、呕吐）和肝毒性。

• 氯法齐明方案：常见皮肤色素沉着（19%）和QTc间期延长（13%），均为轻度。

• 贝达喹啉+利奈唑胺方案：总体耐受性最好。最突出的问题是利奈唑胺相关的血液学毒性，表现为贫血（12%任何等级，7%为3～4级）。

 

表2. 3～4级不良事件、严重不良事件和限制性不良事件

 

治疗完成情况

 

大多数患者完成了分配的8周治疗方案（完成率≥92%），但利福喷丁组因耐受性问题完成率较低（74%）。

 

四、研究结论

 

所有8周方案的疗效均低于标准24周方案。即使表现最佳的贝达喹啉+利奈唑胺方案也不应单独使用，而应作为TRUNCATE管理策略的一部分（即初始8周治疗+监测+必要时再治疗）。该方案在低细菌负荷患者中可能具有非劣效潜力，值得进一步研究。

 

研究点评

 

研究亮点

 

是首个系统评估多种8周五药方案治疗利福平敏感肺结核的大规模随机试验。采用贝叶斯分析方法，更灵活地评估非劣效概率。纳入多国人群，增强结果的泛化性。对安全性事件进行了详细分类和报告，包括低级别不良事件。

 

局限性

 

开放性设计可能引入偏倚。样本量较小，尤其两个方案提前终止入组，影响统计效力。非洲人群代表性不足，可能限制结论的普遍性。未纳入HIV共病患者。

 

对未来研究的启示

 

8周方案可能适用于低细菌负荷患者，可开展分层治疗试验。需进一步优化药物组合（如使用毒性更低的氧唑烷酮类药物）。应关注胃肠道等低级别不良事件对依从性的影响。建议未来试验纳入更多非洲人群和HIV感染者，以增强代表性。

 

▌参考文献：

Paton NI, Cousins C, Sari IP, et al. Efficacy and safety of 8-week regimens for the treatment of rifampicin-susceptible pulmonary tuberculosis (TRUNCATE-TB): a prespecified exploratory analysis of a multi-arm, multi-stage, open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. Published online May 22, 2025. doi:10.1016/S1473-3099(25)00151-3

 

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卢水华 教授

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

郑俊峰

广东省呼吸与健康学会结核病专业委员会委员

以第一作者发表SCI 2篇，中文核心期刊1篇。参与多项课题开展。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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