编者按：单纯疱疹病毒性脑炎（HSVE）是中枢神经系统最常见的感染性疾病之一，尽管抗病毒治疗显著降低了其死亡率，但多数幸存者仍面临严重的神经功能缺损。近年来，越来越多的临床观察发现，部分患者在HSVE恢复期出现以运动障碍、精神行为异常等为特征的自身免疫性脑炎（AE），尤其是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎（NMDAR-AbE），这一现象被称为HSVE后自身免疫性脑炎（HSVE-AE）。近日，Journal of Infection发表的一项系统综述与荟萃分析证实HSVE-AE与经典NMDAR-AbE存在显著差异，明确利妥昔单抗是预后改善的独立预测因素，并证实了免疫治疗的安全性。

 

 

背景

 

单纯疱疹病毒（HSV）感染的全球健康负担沉重。据估计，50岁以下人群中HSV-1感染者达38亿（占比64%），15-49岁人群中HSV-2感染者达5.2亿。世界卫生组织估计，2016年脑炎相关死亡人数为10.4万，其中HSV是工业化国家人群感染性脑炎的首要病因。HSVE可导致中枢神经系统持续性炎症，伴随严重的神经功能损害。自半个世纪前阿昔洛韦引入以来，HSVE的死亡率从70%大幅降至10%。然而，近半数幸存者仍存在中至重度残疾，仅不到20%的患者能恢复工作，这凸显了该疾病巨大的社会经济负担。

 

基于最初关于HSVE数月后出现舞蹈手足徐动症的临床观察，一项回顾性研究对患者进行N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体检测，发现30%的患者存在该抗体。随后，多个研究团队报道了HSVE后出现符合典型AE临床特征的患者（即HSVE-AE），目前认为约25%的HSVE患者会并发AE。HSVE-AE中致病性神经胶质表面自身抗体（NSAbs）（最常见为抗NMDAR抗体）的出现，提示中枢神经系统感染与自身免疫存在关联。这一近期发现对理解免疫耐受破坏及中枢神经系统抗原自身免疫致敏具有重要意义。

 

这提示免疫治疗可能对HSVE-AE有益。事实上，多个队列研究已证实免疫治疗可改善HSVE-AE患者的预后。此外，一项多中心随机对照试验（DexEnceph试验，ISRCTN11774734）正在研究辅助使用静脉注射地塞米松（10 mg，每日4次，连用4天）对所有急性HSVE病例的疗效，该治疗或可预防后续AE的发生。目前该试验已完成入组，结果即将公布。

 

为评估HSVE-AE的临床谱和治疗方案，研究者对所有已发表的病例进行了系统综述和荟萃分析，以全面描述其表型复杂性、预后预测因素及免疫治疗的安全性和有效性。此外，研究者采用此前一项评估非HSVE相关性NMDAR-AbE免疫治疗预后和安全性的荟萃分析数据作为对照队列，以识别具有临床意义的差异。通过这种对比分析，本研究旨在明确HSVE-AE与非HSVE相关性NMDAR-AbE在临床方面的重要差异，提供详细的新型临床特征描述，并为HSVE-AE制定定制化治疗策略，以辅助免疫治疗决策。

 

方法

 

研究者系统检索了2007年至2024年Embase、Medline、PubMed和Web of Science数据库中符合共识诊断标准的确诊HSVE后并发AE的病例。提取患者人口统计学特征、临床表型、治疗方案及预后数据，采用降维分析、网络分析和多变量逻辑回归分析，探索年龄特异性和诊断特异性模式及预后预测因素。

 

主要结局为改良Rankin量表（mRS）评分，不良结局定义为mRS评分＞2。参照Bigi等人提出的改良版本，对儿童队列的mRS评分进行调整。次要结局包括神经精神后遗症、癫痫发作、抗癫痫药物使用、HSV复发（定义为脑脊液中HSV再次检出）及免疫治疗相关不良事件。

 

结果

 

通过4个数据库检索获得2259篇文献，最终纳入78项研究（225例患者）的数据。患者中位年龄为7.25岁（IQR：43岁），女性占比52.9%（117/221）。从HSVE确诊到AE发病的中位时间为28天（IQR：23天）。81例患者中，3例（3.7%）发现肿瘤：2例累及神经系统（鞍旁脑膜瘤和视神经肿瘤），1例为胸腺增生。

 

通过多因素分析发现，12岁是HSVE-AE临床表型的关键分界点，0-12岁与＞12岁患者的表型差异显著。具体而言，0-12岁儿童在HSVE期癫痫发作率更高，AE期运动障碍更常见，且NMDAR抗体阳性率更高；而＞12岁患者在HSVE期头痛更频繁（P=0.003），AE期言语障碍及神经精神症状更突出，其他NSAbs阳性率更高（图1）。

 

网络分析进一步揭示了不同年龄组HSVE与AE阶段特征的关联差异：0-12岁组中，HSVE的发热、癫痫与AE的MRI异常（新发信号、≥3叶受累）关联性最强，HSVE的脑脊液红细胞升高与AE的脑坏死直接相关，HSVE的丘脑受累与AE的癫痫发作相关，HSVE的多脑叶受累与AE的脑坏死、EEG癫痫样放电相关；＞12岁组中，HSVE的核心特征为脑病及脑脊液细胞增多、蛋白升高，AE的核心特征为神经精神症状、言语障碍、脑脊液蛋白升高及MRI新发信号，且与儿童组相比，该组HSVE与AE阶段特征的关联性显著减弱；值得注意的是，≥3脑叶炎症及T2/FLAIR高信号是两组共有的核心特征，提示其可能是HSVE-AE的标志性表现（图1）。

 

图1. HSVE和HSVE-AE的表型异质性

（源自文献）

 

在免疫学特征方面，绝大多数患者（89.3%）检测出NMDAR抗体，另有22.6%的患者合并其他自身抗体，如抗CASPR2、LGI1、GAD等。与典型的非HSVE相关NMDAR-AbE相比，HSVE-AE患者年龄更小、女性比例更低，临床表现中癫痫、意识障碍和自主神经功能障碍的发生率较低，但脑脊液细胞数和蛋白升高更常见，而寡克隆带阳性率较低。此外，HSVE-AE患者中合并肿瘤的比例显著低于典型NMDAR-AbE（3.7% vs. 25.6%），但值得注意的是，其中两例肿瘤位于神经系统，提示局部炎症微环境可能促进自身免疫反应。

 

在治疗方面，90.7%的患者接受了免疫治疗，其中一线治疗包括糖皮质激素（80.9%）、静脉注射免疫球蛋白（63.1%）和血浆置换（76%），45.8%的患者接受了二线治疗，主要为利妥昔单抗（42.2%）和环磷酰胺（13.8%）。利妥昔单抗的使用与良好预后显著相关，其在多因素回归分析中被确定为改善预后的独立因素（OR：0.44，95%CI：0.19-0.98）。尽管HSVE-AE的整体预后较典型NMDAR-AbE差（中位mRS评分3 vs. 2），但死亡率较低（1.4% vs. 6.3%），且绝大多数患者在接受免疫治疗后神经功能有所改善。

 

研究还发现，婴幼儿（0-2岁）和老年人（≥65岁）预后较差，可能与免疫系统发育不成熟或衰老导致的免疫应答异常有关。此外，AE阶段出现精神行为症状或高峰残疾评分（mRS＞4）也是不良预后的预测因素。值得注意的是，尽管16.6%的患者在AE期脑脊液中仍可检测到HSV-DNA，但其与免疫治疗时机和预后无显著相关性，支持在完成足量抗病毒治疗后尽早启动免疫治疗。

 

结论

 

本研究明确了不同年龄组病毒性脑炎和自身免疫性脑炎的显著表型差异，为定制化诊断和治疗策略提供了重要见解。通过强调具有临床应用价值的预后预测因素，并为免疫治疗在HSVE-AE中的安全性和有效性提供可靠证据，本研究结果有望显著影响临床管理指南和治疗方案。目前迫切需要在不同人群的HSVE前瞻性队列中，对表型数据进行全面且标准化的报告。填补这一空白将提高HSVE-AE临床预测和预后评估的普适性，最终改善患者护理质量并为医疗决策提供依据。

 

参考文献：Cleaver J, Chungath R, Gimson A, et al. Clinical phenotype and outcomes in autoimmune encephalitis after herpes simplex virus encephalitis: A systematic review and meta-analysis. J Infect. Published online August 6, 2025. doi:10.1016/j.jinf.2025.106566

 

来源：《感染医线》

 

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