编者按：碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的患病率不断上升，对全球健康构成了重大威胁^[1]。头孢他啶/阿维巴坦（CZA）已成为治疗CRKP感染的首选药物，不再推荐使用多黏菌素^[2]。抗生素的最低抑菌浓度（MIC）可随细菌接种量增加而显著增加，在CZA中已观察到这种现象，表明当使用抗菌药物单药治疗重度感染时存在潜在的失败风险^[3]。替加环素已显示出对CRKP的体外活性，当与多黏菌素联合使用时，可能会增强临床结局^[4,5]。依拉环素是一种较新的四环素衍生物，对于CRKP的体外活性被认为与替加环素相当^[6]。《J Infect Public Health》期刊于 2024年5月发表了⼀项体外活性分析，旨在探讨依拉环素和替加环素与多黏菌素-B或CZA联合治疗的协同作用^[7]。本期，我们特邀杭州市红十字会医院许晓峰教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院张剑教授、郑州大学第二附属医院周明锴教授，分别从不良反应信号分析、联合治疗协同优势及临床转化意义等维度进行深度解读，探讨依拉环素联合多黏菌素B作为CRKP潜在优效治疗方案的价值与前景。

 

研究简介

 

研究方法

 

体外活性研究，纳入40株CRKP临床分离株，其中一半产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC），另一半产金属β内酰胺酶（MBL），通过实验室评估了四种抗菌药物（依拉环素、替加环素、多黏菌素-B和 头孢他啶/阿维巴坦） 的最低抑菌浓度（MIC），并使用棋盘格分析和时间杀菌分析探讨四种抗菌药物组合之间的协同作用^[7]。

 

研究结果

 

棋盘格分析的结果显示，依拉环素与多黏菌素B的协同作用率（40%）显著高于与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用率（10%）（P = 0.002）。替加环素与多黏菌素B的协同作用率（35%）显著高于与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用率（5%）（P < 0.001）。时间杀菌分析的结果显示，依拉环素和多黏菌素B的组合协同作用最优，联合 CZA的方案对产NDM的CRKP菌株效果有限^[7]。

 

△替加环素与多黏菌素B的协同作用率

 

△药物联合与最具活性的单一药物的Δlog₁₀ CFU/mL

 

结论与讨论

 

这项体外活性分析研究确定了依拉环素或替加环素联合多黏菌素B在治疗CRKP感染中存在协同作用，且协同作 用优于CZA，这为临床选择适当的联合治疗方案提供了有价值的证据。CZA是产KPC CRKP的首选治疗，但是产MBL的CRKP和CZA耐药的KP成为新的趋势^[8,9]。在CZA之前，以多黏菌素为基础的联合方案也在CRKP治疗中被探索^[10]，有meta分析提示多黏菌素联合替加环素治疗CRKP优于单药治疗^[11]。依拉环素对KP 的体外活性是替加环素的2倍^[12]，有研究显示，依拉环素联合多黏菌素的协同率优于联合其他药物^[13]。结合本研究的结果，依拉环素 联合多黏菌素的治疗方案可能是CRKP感染的最优选择。

 

专家点评

 

杭州市红十字会医院

许晓峰教授

 

本次解读的主题是：在新型四环素类药物中，依拉环素报告的不良反应最少（相较于替加环素）。

 

研究背景与目的：第三代新型四环素类药物包括替加环素、奥马环素和依拉环素。其中奥马环素和依拉环素为近年新上市药物，其真实世界的安全性有待进一步明确。本研究旨在通过挖掘美国FDA不良事件报告系统中的数据，分析这三种药物的不良反应信号，为临床安全用药提供参考。

 

研究方法：研究者从美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中，提取了以奥马环素、替加环素和依拉环素列为“首要怀疑”药物的所有不良事件报告，并采用报告比值比法进行数据分析。

 

研究结果：

 

（1）报告数量与信号数量：以替加环素、奥马环素和依拉环素为首要怀疑对象的报告分别有1991例、340例和49例，对应的不良事件数量分别为4650份、1106份和140份。经过分析，三者的阳性不良反应信号数量分别为99个、37个和8个，依拉环素的阳性信号数量最少。

 

（2）累及器官系统特点：

替加环素：主要累及肝胆系统（ROR=7.15）和血液及淋巴系统（ROR=4.95）。

奥马环素：主要涉及胃肠系统（ROR=3.32）。

依拉环素：与“各类检查”（ROR=2.79）和循环系统（ROR=2.72）的相关性较强。

 

研究结论：三种新型四环素类药物的不良事件信号谱和累及的器官系统各有特点。临床使用时，应结合药物的不良反应特点进行个体化用药选择，并有针对性地开展相关不良事件监测。

 

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

张剑教授

 

本次解读的主题是：依拉环素与多黏菌素B联合治疗CRKP的协同作用显著优于联合头孢他啶/阿维巴坦。

 

本文探讨了依拉环素与多黏菌素B联合治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的体外协同作用，并与头孢他啶/阿维巴坦联合方案进行比较。研究纳入了40株CRKP临床分离株，包括产KPC酶和产MBL酶的菌株。通过棋盘格分析和时间杀菌分析，结果显示：依拉环素与多黏菌素B的协同作用率（40%）显著高于其与CZA的协同作用率（10%）。同样，替加环素与多黏菌素B的协同作用率（35%）也显著高于其与CZA的协同作用率（5%）。时间杀菌分析进一步证实了依拉环素联合多黏菌素B在杀菌动力学上的协同优势，尤其是针对产NDM酶的CRKP菌株。研究表明，依拉环素（或替加环素）联合多黏菌素B在治疗CRKP感染中具有显著的协同作用，且优于联合CZA的方案，这为临床治疗CRKP，特别是多重耐药菌感染，提供了一个新的联合治疗选择。

 

郑州大学第二附属医院

周明锴教授

 

本次为大家解读一项近期发表于《感染与公共卫生杂志》的重要研究，该研究为我们应对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的挑战提供了新思路。我将从以下三个方面展开：研究的重要性、核心发现以及临床启示。

 

研究背景与重要性

 

CRKP的全球流行是临床抗感染治疗中最严峻的威胁之一。尽管头孢他啶/阿维巴坦是治疗产KPC酶CRKP的首选，但临床面临新挑战：一是产MBL酶及对CZA耐药的菌株不断出现；二是“接种效应”可能导致重症感染时单药治疗失败。因此，探寻能应对多种耐药机制的有效联合方案迫在眉睫。

 

核心研究发现

 

本研究通过严谨的体外实验（棋盘格分析和时间杀菌分析）发现：

 

（1）协同作用率对比鲜明：依拉环素联合多黏菌素B的协同作用率（40%）显著高于联合CZA的方案（10%），差异具有统计学意义。替加环素的联合方案也呈现相同趋势，印证了“四环素类+多黏菌素”策略的优势。

 

（2）时间杀菌动力学验证：依拉环素与多黏菌素B的组合被证实为协同杀菌作用最优的方案。同时，研究明确指出，含CZA的方案对产NDM（MBL）的菌株效果有限，这精准击中了当前临床治疗的痛点。

 

结论与临床启示

 

综上所述，这项研究提供了有力的体外证据：对于CRKP，尤其是难治的MBL产酶菌株，依拉环素联合多黏菌素B的协同效果显著优于联合CZA。依拉环素作为新一代药物，其本身活性优于替加环素，此次研究证明其联合策略也更具潜力，可能成为CRKP感染，特别是多重耐药或重症患者的优效治疗选择。当然，这是一项体外研究，其结论需临床研究进一步验证，但它无疑为我们指明了下一个值得深入探索的方向。

 

参考文献

[1]Tacconelli E, et al. Lancet Infect Dis 2018;18(3):318–27.

[2]Tamma PD, et al. Clin Infect Dis 2022;75(2):187–212.

[3]Huang YS, et al. Microbiol Spectr 2023;11(3):e0056923.

[4]Tamma PD, et al. Clin Infect Dis 2020.

[5]Zusman O, et al. J Antimicrob Chemother 2017;72(1):29–39.

[6]Huang CF, et al. J Microbiol Immunol Infect 2023;56(2):358–66

[7]Huang YS, et al. J Infect Public Health. 2024 May;17(5):929-937

[8]Zhang P, et al. Clin Microbiol Infect 2020;26(1). 124 e1- e4.

[9]Boyd SE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2020;64(10).

[10]Scudeller L, et al. Int J Antimicrob Agents 2021;57(5):106344 1

[11]Zusman O, et al. J Antimicrob Chemother 2017;72(1):29–39.

[12]冯洁，等.中国新药与临床杂志. 2024 , 43 (9):641-646.

[13]Li Y, et al. J Glob Antimicrob Resist 2022;30:56–9.

 

许晓峰教授

主任中医师，科室副主任

中华中医药学会血液学分会委员

浙江省医学会血液学分会委员

浙江省中医药学会血液学分会常务委员

浙江省中西医结合学会血液学分会委员

浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会委员

杭州市医学会血液学分会副主任委员

国家传染病医学中心（复旦大学附属华山医院）结核病临床试验安全审查委员会委员

杭州市131人才培养对象

以第一作者或通讯作者发表SCI 10余篇，2次获得浙江省中医药科技奖二等奖

 

张剑教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院重症医学科副主任医师

美国罗马琳达大学医学中心访问学者

浙江省中西医结合学会重症医学分会委员

浙江省数理医学学会重症超声学组委员

中国医学救援协会青年科学家委员会委员

美国心脏协会BLS/ACLS导师

 

周明锴教授

郑州大学第二附属医院

主任医师 重症医学科（ICU）2病区主任

社会职务：

河南省医师协会重症医学医师分会青年委员会副主任委员

河南省医学会灾难医学分会青年委员会副主任委员

河南省医学会重症医学分会体外支持学组委员

河南省生命关怀协会体外生命支持专业委员会常务委员

河南省呼吸与危重症学会中毒与救治分会常务委员

河南省医院协会医院感染管理专业委员会委员

河南省呼吸与危重症学会重症医学分会委员

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