编者按：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）作为高致死率“超级细菌”，检出率持续攀升，其多重耐药机制致使临床治疗可选方案极少，给公共卫生与诊疗带来严峻挑战。现有替加环素、多粘菌素类药物虽有一定体外抗菌活性，但不良反应频发，易导致治疗失败。本期我们邀请了重庆医科大学附属第一医院唐鸿教授、天津市第一中心医院赵学群教授、浙江省中医院陈均法教授，聚焦头孢他啶-阿维巴坦与依拉环素的体外抗菌研究，揭示依拉环素对CRKP整体敏感率达93.3%，且对产NDM酶、多数产KPC酶的CRKP均展现优异活性，为合并多器官功能障碍或传统治疗失败的患者提供了新方向，为CRKP精准诊疗提供重要参考。

 

循证精要

 

依拉环素对CRKP具有较好的体外抗菌活性

 

药敏结果显示，90 株CRKP中有84 株（93.3%）对依拉环素敏感，其中有11 株（12.2%） 对头孢他啶-阿维巴坦耐药而对依拉环素敏感。81.1%的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素同时敏感，未发现CRKP菌株对头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素同时耐药。

 

CRKP对头孢他啶-阿维巴坦（CZA）和依拉环素（ERV）的药敏试验结果交叉分析n（%）

 

依拉环素对产碳青霉烯酶的CRKP具有良好的体外抗菌活性

 

药敏试验结果显示，产NDM酶的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦100%耐药，而对依拉环素100%敏感。小部分产KPC酶的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素耐药，耐药率分别为8.4%和6.0%。

 

不同产酶型CRKP对头孢他啶-阿维巴坦（CZA）和依拉环素（ERV）的药敏试验结果[n（%）]

 

专家点评

 

唐鸿

重庆医科大学附属第一医院

 

CRKP感染是公共卫生的一大挑战，CHINET细菌耐药监测网公布的数据显示，CRKP的检出率呈现持续上升的趋势。CRKP感染给我们临床治疗带来了很大的挑战和困难。

 

从体外药敏试验结果来看，目前CRKP对替加环素及多粘菌素类抗生素具有敏感性，两类药物对其展现出相对良好的体外抗菌活性。但需注意的是，替加环素与多粘菌素类药物存在肝功能损伤、凝血功能异常及肾功能损害等不良反应，因此临床应用于合并多器官功能障碍综合征（MODS）的患者时存在一定风险；此外，部分患者因用药后出现上述不良反应而被迫终止治疗，最终导致治疗失败。

 

本研究共选取90株CRKP菌株进行体外培养，采用胶体金免疫层析法检测菌株中5种耐碳青霉烯酶的表型，同时运用KP法开展CRKP对头孢他啶-阿维巴坦的药敏试验，通过E-test法检测CRKP对依拉环素的敏感性。

 

研究结果发现：

 

• 依拉环素对CRKP具有良好的体外抗菌活性：90株菌株中，84株对依拉环素敏感，敏感率达93.3%；其中11株对头孢他啶-阿维巴坦耐药的菌株，对依拉环素仍保持敏感，且未发现对头孢他啶-阿维巴坦与依拉环素同时耐药的CRKP菌株。

 

• 依拉环素的抗菌活性与菌株产酶类型相关：药敏结果显示，产NDM酶的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率为100%，但对依拉环素的敏感率达100%；小部分产KPC酶的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素存在耐药性，耐药率分别为8.4%、6.0%。

 

头孢他啶-阿维巴坦对产NDM酶以及少部分产KPC酶的CRKP无效。依拉环素对大部分产KPC酶以及产NDM酶的CRKP均具有良好的体外抗菌活性。

 

基于上述研究结果，临床针对CRKP感染患者，可建议检验科对患者标本进一步开展酶型检测、头孢他啶-阿维巴坦与依拉环素药敏试验及联合药敏试验，从而为合并MODS的患者，或替加环素联合多粘菌素治疗失败的患者，制定更为精准有效的治疗方案。

 

赵学群

天津市第一中心医院

 

CRKP是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenem-Resistant Klebsiella Pneumoniae）的缩写，属于临床中需重点关注的“超级细菌”之一。主要感染免疫力低下人群（如住院患者、ICU患者、长期使用抗生素者），致死率较高。多通过接触传播（如污染的手、医疗设备），在医院环境中易引发交叉感染。

 

 

碳青霉烯酶是一类能够水解碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南等）的β-内酰胺酶，是细菌产生耐药性的最重要机制之一。其分类系统主要基于两种方法：分子结构分类（Ambler分类）和功能特性分类（Bush-Jacoby-Medeiros分类）。

 

CRKP具有高耐药性的显著特征，其耐药机制以产碳青霉烯酶为主，其中KPC-2型酶检出占比超70%，少数菌株可产NDM-1型酶（该类型在儿童群体中更为常见）；除此之外，膜孔蛋白缺失（如OmpK35/K36蛋白缺失）及外排泵系统（如AcrAB-TolC外排泵）的过度表达，也是CRKP耐药的重要原因，上述多重耐药机制致使临床治疗可选方案极为有限。

 

目前CRKP的临床治疗方案主要分为以下两类：

 

（1）β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

 

新型酶抑制剂复合制剂为CRKP治疗提供了重要选择，其中头孢他啶-阿维巴坦是临床治疗中的常用优选药物。但临床实践发现，该药物不仅对产NDM酶的CRKP无效，对部分产KPC酶的CRKP同样无效。酶结构突变是导致头孢他啶-阿维巴坦耐药的核心机制，主要变化为作为重要活性区域的KPCΩ环区（参与β-内酰胺酶对底物的酰化和脱乙酰化单一氨基酸替换）发生突变，如KPC-2、KPC-3突变为KPC-14、KPC-28、KPC-76等。此外，SHV酶、OXA48酶的突变以及细菌外膜蛋白（如OmpF、OmpC及其同源蛋白OmpK35、OmpK36）的截短突变，也可引发菌株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药。

 

（2）非抑酶策略治疗药物——依拉环素

 

依拉环素属于新一代全合成四环素类抗菌药物，经结构优化后，具有抗菌活性强、组织渗透性高、组织代谢特性优良等优势。其抗菌机制为：通过被动扩散与能量依赖性主动转运两种方式穿透细菌细胞壁，可逆性结合细菌核糖体30S亚基的A位，阻碍氨酰基tRNA与mRNA-核糖体复合物的受体部位结合，进而抑制细菌蛋白质合成，实现抑菌效果。该药物不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA、tetB、tetK）和核糖体保护蛋白（tetM、tetQ）耐药基因的影响，对大部分产KPC酶及产NDM酶的CRKP均展现出良好的体外抗菌活性。值得注意的是，依拉环素可作为除血流与泌尿系统以外的碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）感染的替代治疗方案，且其抗菌活性与菌株碳青霉烯酶的存在与否及酶型无关。

 

陈均法

浙江省中医院

 

本研究针对CRKP的体外抗菌活性展开分析，聚焦头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素两种新型抗菌药，旨在为CRKP的临床治疗提供参考。

 

临床中针对 CRKP 感染，虽替加环素与多黏菌素类药物体外抗菌效果较好，但因药物不良反应较多，常导致临床治疗失败。而头孢他啶-阿维巴坦与依拉环素为国内近年新上市的抗菌药物，本研究即以此两种药物为核心，开展体外抗菌活性分析。

 

本研究菌株来源于首都医科大学附属北京友谊医院2023年3月至9月临床分离的90株CRKP。采用胶体金免疫层析法对菌株的5种碳青霉烯酶表型进行检测；通过K-B纸片扩散法检测菌株对头孢他啶-阿维巴坦的药物敏感性，判断标准为抑菌圈直径≤20 mm判定为耐药，≥21 mm判定为敏感；采用E-test法检测菌株对依拉环素的药物敏感性，以最低抑菌浓度（MIC）≤1 mg/L判定为敏感。

 

研究结果显示：

 

（1）依拉环素对CRKP的整体体外抗菌活性

 

90株CRKP菌株中，84株（93.3%）对依拉环素敏感，11株（12.2%）对头孢他啶-阿维巴坦耐药但对依拉环素敏感，81.1%的CRKP对头孢他啶-阿维巴坦和依拉环素同时敏感，未发现同时对二者耐药的菌株。

 

（2）依拉环素对不同产酶型CRKP的体外抗菌活性

 

• 产NDM酶的CRKP菌株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率为100%，而对依拉环素的敏感率达100%；
• 产KPC酶的CRKP菌株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率为8.4%，对依拉环素的耐药率仅为6.0%，敏感率高达94.0%。

 

总体来看，头孢他啶-阿维巴坦对产NDM酶及部分产KPC酶的CRKP无效；依拉环素对大部分产KPC酶及产NDM酶的CRKP均具有良好的体外抗菌活性，可为CRKP的临床治疗提供有效选择。

 

陈均法教授

主任医师、硕士生导师

浙江省中西医结合血液病学专业委员会委员

负责指导浙江省中医院血液科白血病亚专科

擅长中西医结合治疗常见血液病，开展各种类型的造血干细胞移植技术治疗难治性血液病。

主持浙江省自然基金资助项目1项、浙江省中管局项目2项，参与省部级及厅局级课题4项；以排名第一获得浙江省中管局中医药科学技术创新奖二等奖1项，作为主要完成者获得浙江省人民政府浙江省科学技术奖二等奖1项、厅局级一等奖和三等奖各1项；已在国际和国内学术期刊上发表论文50余篇，参编著作二部。

 

唐鸿

医学博士，副主任医师。

重庆医科大学附属第一医院重症医学科SICU亚专业组主要成员、器官移植专业组主要成员、脓毒症专病中心主要成员

中国微循环学会转化医学专委会常务委员

重庆市健康促进与健康教育学会重症医学专委会常务委员

重庆市医学会创伤专委会青年委员（第17届）

主持省部级课题4项、参编中文专著1部/英文专著1部

以第一作者/通讯作者在Crit care Med等杂志发表SCI、CSCD多篇学术论文

 

赵学群

天津市第一中心医院感染科 主任医师

天津市第一中心医院内科基地教学主任

中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会委员

中华中医药学会感染病专业委员会委员

天津中西医结合学会感染性疾病专业委员会主任委员

天津市医师协会感染科医师分会副会长

天津中西医结合学会呼吸病分会委员

天津市医学会行为医学分会委员

天津市卫生健康委医院感染质控中心委员

天津市医学会细菌感染与耐药防治分会委员

天津市健康教育协会心肺康复专委会委员

天津市特殊级别抗生素会诊专家

天津市医疗器械技术评审专家

天津市医学会医疗事故、医疗损害、预防接种异常反应鉴定专家

0