编者按：青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）已成为临床抗感染领域的重大威胁，我国CRKP检出率高达27%，给治疗带来严峻挑战。替加环素作为常用治疗药物，动物实验与临床研究均暴露其局限，不仅可能破坏肠道菌群平衡、促进耐药菌传播，临床有效率仅65.7%，且受基础疾病、感染类型等多种因素影响，不良反应发生率较高。在此背景下，依拉环素展现出更强抗菌活性与更优安全性。本期特邀山东大学齐鲁医院陈晓梅教授、四川大学华西医院刘畅教授，结合最新研究成果，深入解析常规抗菌药的临床应用局限与依拉环素的优势，为耐药菌感染治疗提供新视角。

 

循证精要

 

动物实验研究发现

 

定植水平升高：

替加环素治疗的大鼠粪便中，HKU3 和 HKU3-KPC 的定植量显著高于对照组，分别为10⁷-10⁹ CFU/g和10⁶-10⁸CFU/g。

 

肠道菌群结构改变：

替加环素治疗导致大鼠肠道微生物组成发生显著变化，具体表现为：乳酸菌属数量大幅减少；肺炎克雷伯菌比例显著增加。

研究提示，替加环素的临床使用可能通过破坏肠道菌群平衡，从而促进CR-hvKP在临床环境中的传播。

 

临床回顾性研究结果（n=726）

 

总体疗效：

替加环素治疗的临床有效率为65.7%。

 

影响疗效的患者基础因素：

以下合并症或临床特征患者的治疗有效率显著较低（均P＜0.05）：

高血压（P=0.035）

糖尿病（P=0.025）

心功能不全（P=0.011）

恶性肿瘤（P＜0.001）

入住ICU（P＜0.001）

 

影响疗效的感染相关因素：

以下感染类型或病原体检出与更低的有效率相关：

呼吸系统感染（P=0.003）

化疗后粒细胞缺乏伴发热性感染（P=0.001）

感染性休克（P＜0.001）

检出不动杆菌（P=0.030）

 

不良事件：

共34例（4.68%）患者发生与替加环素相关的不良反应；

其中16例出现胃肠道不良反应，主要表现为恶心、呕吐、腹胀和腹泻。

 

专家点评

 

陈晓梅教授
山东大学齐鲁医院

 

CR-hvKP的出现对人类健康构成严重威胁。近年来，此类菌株在我国临床环境中急剧增加，CRKP的检出率高达27%。然而，替加环素在治疗高毒力肺炎克雷伯菌及耐碳青霉烯的高毒力肺炎克雷伯菌方面，临床与动物研究均显示其存在不足，它可显著降低肠道中乳酸杆菌等益生菌的数量。

 

一项2024年发表于Emerging Microbes & Infections、由中国香港团队开展的动物实验，探讨了CR-hvKP在香港的传播机制。另一项临床研究回顾性分析了替加环素的临床疗效及其影响因素，进一步揭示了其疗效局限。

 

首先介绍中国香港的动物实验。该研究选取中国香港本地医院分离的ST11型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）HKU3作为受体菌，通过接合实验分别导入携带blaKPC-2基因的质粒与毒力质粒，构建了经典肺炎克雷伯菌（cKP）、CRKP、高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）及CR-hvKP四种同源性菌株。利用小鼠败血症模型评估各菌株毒力水平，并通过大鼠肠道定植实验研究替加环素与美罗培南对不同菌株肠道定植能力的影响。

 

结果显示，替加环素治疗组大鼠粪便中HKU3与HKU3-KPC的定植量最高，分别达10⁷-10⁹ CFU/g和10⁶-10⁸CFU/g，显著高于美罗培南对照组。同时，替加环素治疗导致大鼠肠道菌群结构发生显著改变：乳酸菌属数量大幅减少，而肺炎克雷伯菌比例明显上升。这表明，替加环素的临床使用可能破坏肠道菌群平衡，促进耐碳青霉烯的高毒力肺炎克雷伯菌在临床环境中的传播。

 

另一篇文献发表于《山东大学学报（医学版）》2025年1月，是一项回顾性临床研究。该研究收集了2017年至2022年山东某三甲医院使用替加环素治疗的746例住院患者资料，分析其临床特征、疗效及影响因素。结果显示，总体临床有效率为65.7%。合并高血压、糖尿病、心功能不全或入住ICU的患者，其疗效显著低于无这些合并症或临床特征的患者。在感染类型方面，呼吸系统感染、化疗后粒细胞缺乏伴发热、感染性休克以及检出不动杆菌的患者，临床有效率也较低。研究中共34例（4.68%）患者出现药物相关不良事件，主要为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻），共16例。

 

2022年《临床微生物感染》与《全球抗生素耐药》期刊发表的两篇文献，进一步证实了依拉环素相较于替加环素的显著优势。数据显示，依拉环素对革兰氏阴性杆菌的体外抗菌活性比替加环素高出两倍，对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）的最小抑制浓度（MIC）比替加环素低2~8倍。同时，依拉环素不良反应发生率更低，其中恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率仅为7%，而替加环素为35%。

 

总结而言，依拉环素具有更广谱的抗菌活性和更低的耐药率，能够突破替加环素的局限。替加环素的使用会显著减少肠道益生菌数量，增加耐药菌，如CR-hvKP的定植风险，长期使用可能加速多重耐药菌传播。相比替加环素，依拉环素对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性高出2倍，对CRAB的MIC值低2~8倍。在药物安全性方面，依拉环素的不良反应发生率较低，约为替加环素的1/3。

 

刘畅

四川大学华西医院

 

重症监护病房（ICU）内患者感染发生率高，主要与住院时间长、侵入性操作多、免疫抑制药物使用致免疫力下降等多重危险因素有关。重症感染常需使用广谱抗生素，进而导致耐药菌感染率上升。其中，碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的出现，对人类健康构成严重威胁。

 

近年来，此类菌株在中国临床环境中急剧增加，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率高达27%。2024年12月，Emerging Microbes & Infections期刊发表了一项动物实验，探讨了CR-hvKP在中国广泛传播的机制。2025年1月，《山东大学学报（医学版）》刊发的一项回顾性研究，分析了替加环素治疗感染性疾病的临床疗效及其影响因素。研究显示，与替加环素相比，依拉环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性高出2倍，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）的最小抑菌浓度（MIC）低于替加环素2~8倍。此外，依拉环素的不良反应较少，恶心呕吐发生率为7%，而替加环素为35%。

 

由此可见，依拉环素凭借其更强的抗菌活性、更广的抗菌谱及更好的安全性，正逐步突破替加环素在临床应用中的局限，为未来抗感染治疗带来新希望。

 

参考文献：1. Xie M, et al. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2306957.

冯绪强,等. 替加环素治疗感染性疾病临床疗效及影响因素[J]. 山东大学学报（医学版）,2024,62(12):11-20.

 

陈晓梅

山东大学齐鲁医院重症医学科主任医师硕士生导师

美国明尼苏达梅奥诊所访问学者

中华医学会重症医学分会第五届委员

中国医师协会重症医学分会第三届委员

中国医师协会体外生命支持分会第一届委员

中国病理生理危重病医学分会委员

中国老年医学学会重症医学分会常委

中国非公医疗学会体外生命支持学会常委

山东医学会重症医学分会第五届副主委

山东医师协会重症医学分会常委

山东省老年医学会重症医学分会主任委员

 

刘畅

四川大学华西医院重症医学科，副主任医师

华西医院温江院区ICU医疗主管

中华医学会营养分会重症营养治疗学组委员

四川省医学会高压氧医学专委会青委会副主任委员

四川省重症医学质量控制中心委员

四川省老年医学学会重症专业委员会委员

四川省医学会物理医学与康复专业委员会

四川省肿瘤康复专业委员会委员

《BMJ Quality & Safety(中文版)》青年编委

主持及参与国家级、省级科研课题6项。发表学术论文10余篇，参编专著2部，发明专利2项。

擅长：危重症器官功能监测与支持，对重症康复、围术期重症患者的救治有丰富的临床经验。

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