编者按：碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的快速传播正严重威胁全球公共卫生安全，其在中国临床检出率已高达27%。面对这一兼具高毒力与多重耐药特性的“超级细菌”，传统药物替加环素虽广泛应用，但研究揭示其可能破坏肠道微生态、促进耐药菌定植，并伴随较高不良反应率。本期特邀广西医科大学第一附属医院刘莹教授、浙江大学医学院附属第一医院苏群教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡华波教授，结合动物实验与临床回顾性研究成果，聚焦依拉环素在抗菌活性、安全性及遏制耐药传播方面的突破性优势，为临床抗感染策略提供新思路。

 

循证精要

 

动物试验显示：

接受替加环素治疗的大鼠粪便中，HKU3和HKU3-KPC的定植量高，分别为10⁷-10⁹ CFU/g和10⁶-10⁸CFU/g，显著高于对照组。同时，替加环素治疗显著改变了大鼠肠道菌群结构，表现为乳酸菌属数量大幅减少，而肺炎克雷伯菌比例显著上升。该结果提示，替加环素的临床应用可能通过破坏肠道微生态平衡，促进碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）在临床环境中的传播。

 

回顾性临床研究结果（n=726）表明：

替加环素的总体临床有效率为65.7%。

 

合并基础疾病

患有高血压（P=0.035）、糖尿病（P=0.025）、心功能不全（P=0.011）、恶性肿瘤（P＜0.001）以及入住ICU（P＜0.001）的患者，其治疗有效率与不患有相应慢性病或不存在相应临床特征的患者之间存在统计学差异。

 

感染类型

出现呼吸系统感染（P=0.003）、化疗后粒细胞缺乏伴发热性感染（P=0.001）、感染性休克（P＜0.001）以及检出不动杆菌（P=0.030）的患者，其治疗有效率更低。

 

安全性

共有34例患者（4.68%）在用药期间发生与替加环素相关的不良事件，其中16例为胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐、腹胀和腹泻。

 

专家点评

 

刘莹教授

广西医科大学第一附属医院

 

CR-hvKP的出现对人类健康构成了严重威胁。近年来，这类菌株在中国临床环境中的检出率急剧上升，高达27%。然而研究发现，替加环素治疗会促进hvKP和CR-hvKP在动物肠道内定植，并降低肠道微生物群中乳酸杆菌的数量。

 

2024年12月，Emerging Microbes & Infections期刊发表了一项动物实验，主要探究CR-hvKP在中国广泛传播的机制。2025年1月，《山东大学学报（医学版）》也发表了一项回顾性研究，探讨替加环素治疗感染性疾病的临床疗效及影响因素。

 

动物实验选取了香港本地医院分离的SP11型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）HKU3作为受体菌，通过接合实验分别引入携带blaKPC-2基因的质粒和毒力质粒，构建出经典肺炎克雷伯杆菌、CRKP、高毒力肺炎克雷伯杆菌和CR-hvKP四种同源性菌株。研究利用小鼠败血症模型评估各菌株的毒力水平，并通过大鼠肠道定植实验，比较替加环素与美罗培南对不同菌株肠道定植能力的影响。

 

回顾性研究收集了山东第一医科大学附属省立医院2017年1月至2022年12月期间应用替加环素的746例住院患者病例，分析其临床特征，并评价疗效及相关影响因素。

 

动物实验表明，替加环素治疗组大鼠粪便中HKU3及HKU3-KPC定植量最高，显著高于对照组。替加环素导致大鼠肠道菌群结构显著改变，乳酸菌数量大幅减少，肺炎克雷伯杆菌比例明显上升。这说明替加环素的临床使用可能破坏肠道菌群平衡，促进CR-hvKP在临床环境中的传播。

 

回顾性研究显示，在726例患者中，临床有效率为65.7%。合并高血压、糖尿病、心功能不全、恶性肿瘤及入住ICU的患者，其治疗有效率与无相应合并症或临床特征的患者相比，存在统计学显著差异。此外，呼吸系统感染、化疗后粒细胞缺乏伴发热、感染性休克以及检出不动杆菌的患者，治疗有效率更低。该研究中，34例患者（约4.68%）在用药期间出现与替加环素相关的药品不良事件，其中16例表现为胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻和腹胀。

 

与替加环素相比，依拉环素展现出显著优势。其对革兰阴性菌的体外抗菌活性约为替加环素的2倍；对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的最小抑制浓度（MIC值）比替加环素低2~8倍；在安全性上，依拉环素不良反应发生率更低，其中恶心呕吐的发生率仅为7%，远低于替加环素的35%。

 

综上，两项研究均证实，依拉环素凭借其强效抗菌能力、广谱抗菌活性及良好安全性，正逐步突破替加环素的局限性，为临床治疗带来新希望。本次解读的核心要点再次明确：替加环素因会减少肠道益生菌、增加耐药菌定植风险，长期使用可能加速多重耐药菌传播；而依拉环素在抗菌活性与安全性上的显著优势，使其成为替代替加环素的优质选择。

 

依拉环素具有更广谱的抗菌活性和更低的耐药率；替加环素可能加剧耐药菌传播，因其破坏肠道益生菌、促进CR-hvKP定植；依拉环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性高2倍，对CRAB的MIC比替加环素低2~8倍；依拉环素胃肠道不良反应发生率显著更低，依拉环素和替加环素引起恶心呕吐分别为7%、35%。

 

苏群教授

浙江大学医学院附属第一医院

 

面对超级细菌，尤其是兼具高毒力与耐药性的肺炎克雷伯菌带来的严峻挑战，临床常用“三剑客”药物之一的替加环素，因耐药率攀升且临床副作用较大，其临床应用受到一定限制。而新一代抗生素依拉环素的出现，正为应对这一难题带来突破性新选择。

 

多中心临床研究明确证实，依拉环素在多个关键维度上显著优于替加环素。首先，其抗菌活性更强、耐药率更低。研究显示，依拉环素对CRKP的体外活性是替加环素的2~8倍，这意味着它能以更低浓度有效杀菌，进而降低细菌耐药风险。其次，安全性更优，依拉环素引发恶心呕吐的发生率仅为7%，远低于替加环素35%的发生率，患者耐受性与治疗依从性均显著提升，为治疗顺利开展提供保障。

 

综上所述，依拉环素凭借更强的抗菌活性与更优的安全性，精准突破替加环素的使用局限，为临床医生应对复杂耐药菌感染提供了更可靠的治疗手段，也为广大患者带来了新的治疗希望。

 

蔡华波教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

 

碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的出现对人类健康构成了严重威胁，近年来在中国的临床环境中急剧增加，CRKP在中国的检出率高达27%。然而，替加环素治疗可能促进hvKP和CR-hvKP在动物胃肠道中的定植，并降低动物肠道微生物群中乳酸杆菌属细菌的数量。

 

动物实验

以香港分离的ST11型CRKP菌株HKU3为受体，通过接合实验分别导入携带blaKPC-2基因的质粒与毒力质粒，构建cKP、CRKP、hvKP及CR-hvKP四种同源菌株。

利用小鼠败血症模型评价各菌株毒力。

通过大鼠肠道定植实验，比较替加环素与美罗培南对各菌株肠道定植能力的影响。

 

回顾性研究

收集山东第一医科大学附属省立医院2017年1月至2022年12月应用替加环素住院患者的746份病历。

分析临床资料特征，评价临床疗效及影响因素。

 

动物实验：替加环素治疗的大鼠粪便中HKU3和HKU3-KPC定植量高（10⁷-10⁹ CFU/g和10⁶-10⁸CFU/g），显著高于对照组。替加环素治疗导致大鼠肠道菌群结构发生显著变化，乳酸菌属数量大幅减少，而肺炎克雷伯菌比例显著增加。研究表明，替加环素的临床使用可能通过破坏肠道菌群平衡，促进CR-hvKP在临床环境中的广泛传播。

 

回顾性研究：在726例患者中，临床有效率为65.7%。患有高血压、糖尿病、心功能不全、恶性肿瘤以及入住ICU的患者，其治疗有效率与不患有相应慢性病或不存在相应临床特征的患者之间存在统计学差异。在感染诊断方面，出现呼吸系统感染、化疗后粒细胞缺乏伴发热性感染、感染性休克以及检出不动杆菌的患者，其治疗有效率更低。34例患者在用药期间出现了与替加环素相关的药品不良事件，其中16例发生了胃肠道不良反应，表现为恶心、呕吐、腹胀和腹泻。

 

与替加环素相比，依拉环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性高2倍，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）的最小抑菌浓度（MIC）比替加环素低2~8倍。此外，依拉环素引起的不良反应较少，依拉环素vs.替加环素引起恶心呕吐分别为7%vs.35%。依拉环素凭借其强大的抗菌能力、广泛的抗菌谱和良好的安全性，正在逐步突破替加环素的局限，为未来抗感染治疗提供新的选择。

 

参考文献：1. Xie M, et al. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2306957.

冯绪强,等. 替加环素治疗感染性疾病临床疗效及影响因素[J]. 山东大学学报（医学版）,2024,62(12):11-20.

 

刘莹 医学博士

现任广西医科大学第一附属医院 血液内科 副主任医师

广西医师协会血液学分会委员

中国临床肿瘤学会CSCO会员

承担多项广西区自然科学基金课题/广西区卫生厅科研课题

发表多篇SCI及论著

 

苏群

浙江大学医学院附属第一医院

主任医师

重症医学科副主任

重症医学教研室副主任

浙江省医师学会儿童重症医学分会副主任委员

浙江省医学会重症医学分会委员

浙江省数理医学会重症医学分会常委

浙江省中西医结合学会重症医学分会委员

浙江省医学会医疗事故鉴定专家

 

蔡华波

浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科副主任

《全科医学临床与教育》杂志 副主编 编辑部主任

浙江省医学会急诊分会委员

浙江省急诊急救委员会委员

浙江省医师协会重症医学分会委员

浙江省医学会临床流行病与循证医学分会委员

浙江省发明协会康复医学专业委员会常委

中国医药教育协会县域医共体急救工作委员会常委

0