编者按：随着碳青霉烯类耐药细菌（CRO）在全球范围内的传播与流行，临床抗感染治疗面临日益严峻的挑战。碳青霉烯类药物作为治疗多重耐药革兰氏阴性菌的“最后防线”之一，其耐药性蔓延严重限制了治疗选择。在此背景下，了解CRO的耐药机制、流行病学特征以及新型抗菌药物的研发进展，对指导临床精准治疗至关重要。在第六届中国血液学科发展大会上，复旦大学附属华山医院抗生素研究所王明贵教授在主题报告中，阐述了CRO的产酶机制、临床分布特点，并对近年来国内外上市的针对CRO的新型抗菌药物的作用机制、抗菌谱、临床疗效及合理应用策略进行了分析。

 

01

CRO的定义、分类与耐药机制

 

碳青霉烯类耐药细菌（CRO）主要指对碳青霉烯类药物耐药的革兰氏阴性菌。碳青霉烯类药物因其超广谱抗菌活性及酶稳定性，被视为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的“王牌”药物。一旦细菌对其产生耐药，临床可替代的有效药物选择极少，常导致治疗失败和患者死亡率升高。CRO主要包括三类：碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。

 

CRO的主要耐药机制是产生碳青霉烯酶。不同菌种的产酶特点存在显著差异。根据2023年中国CHINET监测数据，产金属β-内酰胺酶（MBL）的菌株在CRE中占一定比例。具体而言，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的产酶率超过90%，主要基因型为KPC-2、NDM和OXA-48，主要克隆型为ST11和ST258。CRAB的产酶率同样超过90%，在中国，OXA-23型占主导地位，比例高达99%。CRPA的产酶率存在较大地域差异，平均约为22%，主要基因型包括KPC、VIM和IMP。

 

表1. CRO的微生物特征比较

（引自讲者会议幻灯）

 

02

新型抗菌药物的研发与上市概况

 

抗菌药物的研发在经历了一段时间的低谷后，自21世纪以来重新焕发活力，特别是近10年，针对多重耐药革兰氏阴性菌的新药研发取得了突破性进展。自2016年以来，中国国家药品监督管理局（NMPA）陆续批准了多款具有重要临床价值的新型抗菌药物，为应对CRO感染提供了新的武器库。

 

表2. 21世纪以来上市的广谱新抗菌药

（引自讲者会议幻灯）

 

表2. 2016年以来中国上市的新抗菌药

（引自讲者会议幻灯）

 

这些新药涵盖了不同的作用机制类别：

 

酶抑制剂复方制剂：成为抗革兰氏阴性菌新药的主流，通过将新型β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用，恢复其抗菌活性。例如头孢他啶-阿维巴坦（2019年中国上市）、亚胺培南-瑞来巴坦（2024年中国上市）、舒巴坦-度洛巴坦（2024年中国上市）、氨曲南-阿维巴坦（2025年中国上市）等。

 

四环素类衍生物：在替加环素的基础上进行结构改造，提升了抗菌活性和药代动力学特性。如替加环素（2005年上市）、依拉环素（2023年中国上市）、奥马环素（2021年中国上市）。

 

03

重要新型抗菌药物的特点与应用

 

1. 头孢他啶-阿维巴坦

 

此复方制剂中的阿维巴坦可抑制A类（包括KPC）和C类（AmpC）β-内酰胺酶以及部分D类酶（如OXA-48），但对B类金属酶无效。因此，它对产KPC和OXA-48酶的CRE高度有效，而对产NDM、IMP等金属酶的CRE耐药。此外，它对多重耐药铜绿假单胞菌也显示出一定活性（对头孢他啶耐药的菌株中约61%有效），但大多数CRAB对其耐药。

 

其在中国获批的适应证包括复杂性腹腔感染（cIAI）、医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP），以及治疗方案选择有限的由特定革兰氏阴性菌引起的感染。一项2019-2021年的单中心研究显示，头孢他啶-阿维巴坦（常与其他抗生素联用）治疗CRKP中枢神经系统感染的临床有效率达81.0%（17/21）。

 

2. 美罗培南-韦博巴坦

 

韦博巴坦是一种环硼酸酯类β-内酰胺酶抑制剂，对KPC酶有强效抑制作用。研究表明，8μg/ml的韦博巴坦可使美罗培南对产ESBL和KPC肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度（MIC）降低16-128倍。然而，它不能恢复美罗培南对CRAB（无论产KPC或OXA酶）和CRPA的活性。该药已在欧美获批用于cIAI、复杂性尿路感染（cUTI）和HAP/VAP，在中国已完成治疗cUTI的III期临床试验，正在审批中。

 

3. 亚胺培南-瑞来巴坦

 

瑞来巴坦的核心结构与阿维巴坦相似，同样能有效抑制KPC和AmpC酶，但对金属酶无抑制作用。该复方制剂于2019年在美国获批用于cUTI和cIAI，并于2024年12月在中国获批，除前述2个适应证外，新增了HAP/VAP等适应证。

 

4. 氨曲南-阿维巴坦

 

这是一个具有里程碑意义的组合。氨曲南是一种单环β-内酰胺类药物，对金属酶稳定但可被丝氨酸酶水解；阿维巴坦则可保护氨曲南免受丝氨酸酶破坏。因此，该组合对同时产丝氨酸酶（如KPC）和金属酶（如NDM）的CRE具有独特的抗菌活性，解决了金属酶感染的难题。体外研究显示，对于产KPC酶的肺炎克雷伯菌，氨曲南-阿维巴坦与头孢他啶-阿维巴坦的敏感率相当（约97-98.7%）；而对于产金属酶的菌株，前者敏感率达100%，后者则为0。此外，其对嗜麦芽窄食单胞菌也表现出优异的体外活性（敏感率>99.5%）。全球III期临床试验（中国患者占四分之一）证实，氨曲南-阿维巴坦（联合或不联合甲硝唑）治疗由多重耐药革兰氏阴性菌（包括产MBL菌）引起的cIAI和HAP/VAP，疗效不劣于美罗培南联合黏菌素，且对于APACHE II评分≥8的重症患者同样有效，耐受性良好。该药已于2025年在中国获批用于cIAI和HAP/VAP。

 

表3. 氨曲南-阿维巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌临床分离株具有良好体外抗菌活性

（引自讲者会议幻灯）

 

5. 头孢吡肟-他尼硼巴坦

 

他尼硼巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，其特点是同时对丝氨酸碳青霉烯酶和金属酶具有抑制活性。头孢吡肟-他尼硼巴坦有望成为覆盖更广谱耐药酶的药物。2024年发表在《新英格兰医学杂志》的一项全球III期研究（包括中国患者）显示，其在治疗复杂性尿路感染方面疗效不劣于美罗培南。

 

6. 头孢德罗

 

作为首款铁载体头孢菌素，头孢德罗通过模拟铁离子，利用细菌的铁摄取通道主动进入菌体，克服了多种耐药机制（包括孔蛋白改变、外排泵过度表达）导致的膜渗透性降低问题。它对绝大多数革兰阴性杆菌，包括对碳青霉烯类不敏感的肠杆菌科、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及嗜麦芽窄食单胞菌均具有强大的体外抗菌活性（MIC90≤1µg/ml）。该药已在日本和美国获批，并于2026年1月在中国上市，用于治疗cUTI。

 

7. 依拉环素

 

依拉环素是一种含氟的四环素类衍生物，结构与替加环素类似，但在多个方面显示出潜在优势：首先，其对CRAB和CRE的体外抗菌活性（MIC值）比替加环素高2-8倍。其次，其肺部组织穿透性更佳，在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的浓度均显著高于替加环素。其引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应的发生率（约7%）明显低于替加环素（24-35%）。依拉环素于2023年在中国获批用于治疗cIAI。

 

04

抗菌新药的临床合理应用与管理策略

 

随着近两年多款针对CRO的新药在中国集中上市，临床用药选择增加，但也带来了如何科学、合理、规范使用的新挑战。

 

临床应用应遵循以下原则：第一，精准选择：必须根据感染部位、可能的病原菌及其耐药机制（如是否产金属酶）来选择最合适的药物，例如，产金属酶CRE应优先考虑氨曲南-阿维巴坦。第二，个体化用药：需根据患者的肝肾功能等脏器功能，参考药品说明书进行剂量调整，确保有效且安全。第三，遵循适应证：尽可能在获批的适应证范围内使用，特别关注药物是否具有儿童用药数据。第四，综合考量：在有效性的基础上，还需结合药物的可及性和患者的经济承受能力做出决策。

 

在医院准入与管理方面，目前存在几种模式：对于临床需求迫切，尤其是进入国家医保谈判目录的特色新药，医院应积极引进；在医保压力较小的地区，可能通过备案制采购等方式引进更多新药；但也有一些医院引进新药数量有限，甚至长期不召开药事会讨论新药，排队的新抗菌药形成“堰塞湖”现象，导致临床有需求但无药可用，这需要从管理层面予以疏通。

 

05

细菌耐药现状、新药耐药风险与防控思考

 

中国的细菌耐药形势依然严峻。与邻国相比，中国CRAB（68%）、CRKP（24%）和CRPA（22%）的检出率均显著高于日本（CRAB 1.8%，CRKP 0.2%）和CRKP高于韩国。降低细菌耐药率是一个系统工程，有赖于抗菌药物合理使用、严格的医院感染控制以及有效新药的科学应用三者并重。有数据显示，自多黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦及依拉环素等药物上市，可能我国肺炎克雷伯菌中CRKP的检出率自2019年以来略有下降趋势的原因之一，这提示有效治疗手段的引入可能对遏制耐药传播产生积极影响。

 

图1. 多黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦及依拉环素的上市：肺炎克雷伯菌的构成比与CRKP检出率，自2019年以来略呈下降趋势（引自讲者会议幻灯）

 

关于新药应用是否会催生新的耐药，已有监测发现，随着头孢他啶-阿维巴坦的广泛应用，产KPC酶变异体（如KPC-76）的报道有所增加，这些变异体可能对头孢他啶-阿维巴坦耐药，但同时部分恢复了对碳青霉烯类的敏感性，可能对其他新药（如氨曲南-阿维巴坦）仍敏感，呈现一种“耐药跷跷板”现象。目前尚不需过度担忧，主要原因在于这些新型抗菌药物由于价格、可及性等原因，临床总体使用量仍然有限，大规模选择性压力尚未形成。但这一现象警示我们必须持续进行耐药监测，并储备不同作用机制的药物以应对未来可能的耐药变迁。

 

06

总结

 

碳青霉烯类耐药细菌（CRO）是全球公共卫生的重大威胁，其主要耐药机制是产碳青霉烯酶，其中CRKP以KPC型为主，CREC以NDM型为主，CRAB以OXA-23型为主，CRPA产酶率与基因型则呈现地域多样性。近年来，针对CRE的有效新型抗菌药物迎来了上市高潮，包括头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、氨曲南-阿维巴坦、依拉环素、头孢德罗等，它们作用机制各异，覆盖的耐药菌不同，为临床提供了宝贵的治疗选择。面对这一“新武器库”，临床工作者亟需转变观念，从“抱怨无药可用”转向积极掌握新药特性。未来，临床工作者应努力掌握这些新药的特性，在感染防控和合理用药两大支柱下，实现对其的合理应用与管理，以应对CRO带来的持续挑战。

 

王明贵 教授

复旦大学华山医院抗生素研究所所长

教授、主任医师、博导

中华医学会细菌感染与耐药防治分会 第一、二届（现任）主委

中华医学会感染病学分会常委

中国医药教育协会感染疾病专委会 候任主委 / 真菌病专委会副主委

上海领军人才、上海市优秀学科带头人

ESCMID会士，ISAC会士

长期从事细菌耐药性及耐药机制研究

牵头承担国自然重大项目（2020-2024）、科技部“973”项目（2005-2010），承担国自然重点国际合作项目、组织间国际合作项目及多项面上项目。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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