编者按：抗生素滥用引发的细菌耐药性已成为全球公共卫生危机，明确不同抗生素对后续耐药感染的影响是优化临床处方的关键。一项发表于Clinical Microbiology and Infection的研究通过回顾性队列设计模拟目标试验，纳入以色列23 297名门诊抗生素使用者，分析一代头孢菌素（1st CEP）、二代头孢菌素（2nd CEP）、阿莫西林-克拉维酸（AMC）和氟喹诺酮类（FQ）四种常用口服抗生素对6个月内尿培养分离菌耐药性的影响。研究证实，不同抗生素引发后续耐药的风险存在显著差异，该结果为门诊抗生素处方决策和耐药性防控提供了量化依据。

 

 

抗生素是临床治疗细菌感染的核心手段，但不合理使用会对宿主菌群施加选择性压力，加速耐药菌的产生与传播。据估算，全球每年约4900万脓毒症病例中，耐药菌感染是导致高死亡率的重要原因之一。社区层面抗生素使用与耐药性的关联已得到广泛证实，但现有研究多依赖人群水平的生态学分析，缺乏个体层面不同抗生素对后续耐药性影响的量化数据，临床指南制定仍主要依赖专家意见，亟需精准的因果推断证据。

 

门诊场景中，口服抗生素的使用占比极高，其中一代头孢菌素、二代头孢菌素、阿莫西林克拉维酸和氟喹诺酮类是治疗泌尿系统、呼吸系统等社区获得性感染的常用药物。这些抗生素的抗菌谱、作用机制差异显著，其引发耐药性的风险可能存在异质性，但目前缺乏头对头比较数据。例如，氟喹诺酮类作为广谱抗生素，虽抗菌活性强，但耐药率上升迅速；而一代头孢菌素抗菌谱较窄，理论上耐药风险更低，但临床应用中常因担忧覆盖不足而被过度替代。

 

基于此，本研究采用目标试验模拟的因果推断方法，通过大样本门诊电子病历数据，量化比较四种常用口服抗生素对后续尿培养分离菌耐药性的影响，为临床抗生素选择提供数据支持，平衡即时治疗效果与长期耐药风险。

 

本回顾性研究纳入2017年1月1日至2019年12月31日期间购买头孢唑林、头孢呋辛、阿莫西林克拉维酸（AMC）或氟喹诺酮类（FQ）抗生素的成人健康维护组织成员。研究结局为抗生素购买后6个月内首次尿培养的细菌药敏谱。研究模拟两项目标试验：（1）接受一代头孢菌素（1st CEP）治疗的患者，假设其改为接受二代头孢菌素（2nd CEP）、阿莫西林克拉维酸或氟喹诺酮类治疗；（2）接受阿莫西林克拉维酸或氟喹诺酮类治疗的患者，假设其改为接受二代头孢菌素治疗。研究者采用匹配、标准化、匹配后协变量调整及删失逆概率加权法校正混杂因素和选择偏倚，估算耐药性的风险差异（RD）。

 

主要研究结果

 

（1）研究人群基线特征

 

本研究最终纳入23 297名患者，其中一代头孢菌素使用者3 360名（14.4%）、二代头孢菌素使用者9 754名（41.9%）、阿莫西林克拉维酸使用者5 412名（23.2%）、氟喹诺酮类使用者4 771名（20.5%）。氟喹诺酮类使用者年龄中位数最高（65岁，IQR：44~77岁），糖尿病患病率最高（26%）；二代头孢菌素使用者中妊娠比例最高（13%）；阿莫西林克拉维酸使用者基线特征相对年轻（中位数47岁，IQR：32~67岁）。所有匹配后队列的基线特征均达到平衡（SMD＜0.1）。

 

（2）试验一：一代头孢菌素与其他抗生素的耐药风险比较

 

与一代头孢菌素相比，其他三种抗生素均显著增加后续耐药性风险，且呈现“自身耐药风险最高”的特征：

 

氟喹诺酮类治疗后对自身耐药性的RD达22.1%（95%CI：20.0%~24.2%），NNH仅4.5，即每治疗4.5名患者就会额外产生1例氟喹诺酮类耐药感染；

 

阿莫西林克拉维酸治疗后对自身耐药性的RD为8.2%（95%CI：6.1%~10.3%），NNH为12.2，对三代头孢菌素耐药性的RD为3.7%（95%CI：2.0%~5.3%）；

 

二代头孢菌素治疗后对三代头孢菌素的耐药性风险最高（RD=8.5%，95%CI：6.8%~10.2%），NNH为11.7，对一、二代头孢菌素的耐药性RD分别为6.2%和7.8%。

 

一代头孢菌素治疗后对所有类别抗生素的耐药性风险均最低，仅对硝基呋喃妥因的耐药性RD为2.3%（95%CI：0.1%~4.4%），其余类别RD均＜5%。

 

暴露于各类抗生素后，相较于第一代头孢菌素，未来发生抗生素耐药的风险差值

 

不同抗生素的风险差异和需伤害人数：阿莫西林-克拉维酸、头孢菌素和氟喹诺酮类药物

 

（3）试验二：二代头孢菌素与阿莫西林克拉维酸/氟喹诺酮类的耐药风险比较

 

与阿莫西林克拉维酸相比，二代头孢菌素治疗后对所有头孢菌素类的耐药性风险更高，对三代头孢菌素的RD为4.2%（95%CI：2.9%~5.6%），但对阿莫西林克拉维酸的耐药性RD为-5.1%（95%CI：-6.7%~-3.4%），即阿莫西林克拉维酸治疗后对自身耐药性风险更高；

 

与氟喹诺酮类相比，二代头孢菌素治疗后对三代头孢菌素的耐药性RD为2.1%（95%CI：0.4%~3.9%），但氟喹诺酮类治疗后对自身耐药性的RD高达-21.0%（95%CI：-23.0%~-19.1%），显著高于二代头孢菌素。

 

暴露于阿莫西林-克拉维酸或氟喹诺酮类后，相较于第二代头孢菌素，未来发生抗生素耐药的风险差值

 

（4）阴性对照验证

 

所有抗生素组对硝基呋喃妥因的耐药性RD均接近0，除阿莫西林克拉维酸与一代头孢菌素比较的95%CI下限略高于0（0.1%~4.4%）外，其余比较的95%CI均包含0，证实研究不存在严重的残留混杂或偏倚。

 

结论

 

门诊常用口服抗生素对后续细菌耐药性的影响存在显著差异：氟喹诺酮类引发自身耐药的风险最高，二代头孢菌素易导致头孢菌素类交叉耐药，阿莫西林克拉维酸的自身耐药风险居中，一代头孢菌素的整体耐药风险最低。临床应根据感染类型和患者基线特征，结合不同抗生素的耐药风险谱选择治疗方案，优先选用窄谱抗生素，严格限制氟喹诺酮类和二代头孢菌素的过度使用。本研究提供的量化数据为抗生素处方决策和耐药性防控提供了科学依据，有助于平衡即时治疗需求与长期公共卫生利益。

 

▌参考文献：

Chowers M, Atias D, Gottesman B, Low M, Obolski U. Estimating antibiotic resistance following antibiotic treatment in outpatients: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2026;32(3):446-452. doi:10.1016/j.cmi.2025.11.013

 

来源：《感染医线》

 

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