编者按：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球婴幼儿重症下呼吸道感染的首要元凶，每年造成数百万儿童住院及数万人死亡。现有疫苗与抗体因可及性不足，尚无法全面缓解疾病负担。解析RSV感染后的宿主免疫应答机制，成为突破治疗瓶颈的关键。一项发表于Journal of Infection的研究创新整合了儿童、成人及小鼠的多组织转录组数据，跨物种对比感染后的基因表达特征，精准识别出与RSV发病密切相关的核心通路及效应因子。该研究不仅为RSV治疗提供了全新靶点，更验证了跨物种转录组学分析在挖掘感染性疾病干预策略中的重要价值，为全球RSV防控注入新的研究思路。

 

 

RSV是导致全球婴幼儿重症下呼吸道感染的首要病原体。世界卫生组织相关数据显示，全球每年约有3310万儿童感染RSV，引发320万例住院治疗，造成5.96万例院内死亡。6个月以下婴儿因免疫系统尚未发育成熟，成为RSV感染的高危人群，在高收入国家，该群体占RSV相关住院病例的50%。

 

近年来，新型RSV疫苗与中和抗体的获批上市为疾病防控带来曙光，但受限于生产能力与接种覆盖率，低收入国家的疾病负担依旧沉重。解析RSV感染后的宿主免疫应答机制，是开发新型治疗手段的关键前提。

 

目前，RSV感染的研究模型存在各自局限。自然感染儿童的研究面临样本采集困难、感染时间不明、合并感染干扰等问题；成人感染挑战模型的受试者多为免疫成熟的健康人群，感染后症状较轻，难以复刻婴幼儿毛细支气管炎的病理状态；小鼠模型虽能实现精准的实验控制，但存在物种间生理结构、免疫特征的差异，如人类婴幼儿重症感染以中性粒细胞浸润为主，而小鼠气道浸润的中性粒细胞占比不超过20%。

 

研究图形摘要

 

研究方法

 

研究使用了多来源转录组数据集，涵盖三个群体：自然感染RSV的儿童（0-79个月）、成人挑战实验志愿者（20-29岁）和BALB/c小鼠（6-8周龄雌性）。样本包括血液、鼻黏膜和肺组织（儿童肺组织因伦理限制未获取）。儿童血液数据来自DIAMONDS联盟，鼻黏膜数据来自住院儿童；成人数据来自控制性感染研究，包括微阵列和RNA测序数据；小鼠数据通过RNA测序获取。所有样本均经PCR确认RSV阳性，并排除其他常见呼吸道病毒干扰。

 

• 动物实验：小鼠感染RSV A2株后，通过抗体阻断IL-17A/F或使用Paquinimod处理，评估体重、病毒载量、免疫细胞响应等。
• 转录组分析：使用FastQC和Trimmomatic进行质控，RNA-STAR比对，limma包进行差异表达分析（DEGs，定义：P＜0.05，FDR＜0.1，|FC|＞0）。功能富集分析通过GO和KEGG通路完成，网络分析使用InnateDB。
• 统计：使用GraphPad Prism和R语言，显著性定义为P＜0.05（ANOVA）。

 

研究结果

 

（1）不同物种血液转录组的应答特征

 

PCA结果显示，RSV感染组与对照组样本在转录组水平上呈现明显分离。儿童感染组与对照组相比，共筛选出3003个差异表达基因，其中1339个基因上调，1664个基因下调，差异基因主要富集于DNA代谢过程、细胞器组织、细胞周期等通路。

 

小鼠感染组与对照组相比有495个差异表达基因，富集于中性粒细胞脱颗粒、免疫系统进程等通路。成人感染组在感染第7天与第0天相比，有1361个差异表达基因，主要富集于防御应答、免疫应答等通路。

 

物种间同源基因的相关性分析表明，成人与儿童血液的转录组应答相关性最高（R²=0.101，P=2.1×10^-7），儿童与小鼠的相关性次之（R²=0.074，P=1.7×10^-4），成人与小鼠的相关性最弱。三个物种的差异表达基因均富集于干扰素α/β应答、细胞因子应答等炎症相关通路，其中RTP4、BST1、STAT1、TMEM40为三个物种共有的上调基因，均与免疫应答密切相关。

 

（2）鼻黏膜转录组的跨物种相似性

 

鼻黏膜作为RSV感染的初始部位，其转录组特征反映了宿主的黏膜免疫应答状态。PCA分析显示，儿童感染组样本的分离主要由第二主成分驱动，该主成分富集于细胞活化、免疫进程调控等通路；小鼠与成人感染组样本则在第一主成分上呈现显著分离，富集于免疫应答、化学刺激识别等通路。

 

差异基因分析发现，儿童、小鼠、成人鼻黏膜组织中分别有5255、1253、8088个差异表达基因。相关性分析表明，儿童鼻黏膜的基因表达模式与小鼠（R²=0.731，P=1.2×10^-9）和成人（R²=0.741，P=5×10^-10）均高度相似。

 

GO功能富集分析显示，儿童与小鼠鼻黏膜的差异基因共同富集于中性粒细胞胞外陷阱形成、B细胞活化、T细胞活化及IL-17信号通路，其中S100A8、GZMB、CXCL9等基因在两个物种中均显著上调，提示这些通路在RSV黏膜感染中具有保守作用。

 

（3）肺组织转录组的物种特异性

 

受限于伦理与技术条件，本研究未采集儿童肺组织样本，仅对比了成人与小鼠的肺组织转录组数据。PCA分析显示，小鼠感染组样本的分离富集于细胞因子产生、免疫系统进程等通路；成人感染组样本的分离则与轴丝组装、纤毛组织等通路相关。

 

差异基因数量存在显著物种差异，小鼠有20000个差异表达基因，而成人仅740个。功能富集分析表明，成人肺组织的差异基因主要富集于IL-27介导的信号通路及Toll样受体信号通路；小鼠肺组织则富集于IL-6产生、细胞因子生成等通路。两个物种共有的30个上调基因包括ACE2、TLR1等抗病毒固有免疫相关基因，提示这些基因在RSV肺部感染中具有保守功能。

 

（4）跨系统分析识别关键致病通路

 

跨组织和物种的整合分析发现，成人不同组织间的转录组应答相关性较弱，血液与肺组织的相关性最高（R²=0.672），但未达到统计学显著性，仅USP18、IRF9、ISGF3三个基因在血液、鼻黏膜、肺组织中均上调。

 

小鼠不同组织间的转录组应答具有更高的相关性，血液与鼻黏膜的相关性显著（R²=0.455，P=1.3×10^-5），且有49个核心基因在三种组织中均上调。儿童血液与鼻黏膜的共上调基因包括IFI44L、CXCL10、S100A8/A9等，功能富集分析显示这些基因显著富集于IL-17产生通路。

 

进一步对比三个物种的核心通路发现，TLR信号通路和NF-κB信号通路在三个物种中均被激活，而IL-17通路仅在儿童和小鼠中显著上调，提示该通路与RSV原发感染的重症化密切相关。

 

（5）靶向抑制S100A8/A9减轻小鼠感染病情

 

为验证IL-17通路的功能，通过腹腔注射中和抗体发现，抗IL-17A抗体处理可显著降低小鼠肺组织病毒载量，促进感染后体重恢复；抗IL-17F抗体处理无显著效果；而IL-17A/F混合抗体处理虽早期加重体重下降，但后期恢复更快。

 

鉴于S100A8/A9是IL-17通路的下游效应因子，且在儿童和小鼠感染组织中均显著上调，本研究采用帕喹莫德靶向抑制S100A8/A9。结果显示，帕喹莫德处理的小鼠感染后体重恢复速度显著快于对照组，肺组织病毒载量显著降低，且不影响抗体应答水平，证实靶向抑制S100A8/A9可有效减轻RSV感染的病理损伤。

 

结论

 

本研究通过整合小鼠、成人及儿童的RSV感染转录组数据，证实IL-17信号通路及其下游效应因子S100A8/A9是RSV疾病发生的关键调控因子，靶向抑制S100A8/A9可有效减轻感染损伤。该研究表明，跨物种的转录组学整合分析是挖掘感染性疾病治疗靶点的有效手段，为RSV新型治疗策略的研发提供了重要的理论基础和实验依据。

 

▌参考文献：

Wang Z, Dunican C, Dayananda P, et al. Comparative cross-species transcriptomics during RSV infection identifies targets to treat RSV disease. J Infect. Published online January 31, 2026. doi:10.1016/j.jinf.2026.106696

 

来源：《感染医线》

 

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