编者按：对HIV感染高风险人群进行暴露前预防（preexposure prophylaxis，PrEP）是艾滋病生物医学干预的重要措施之一。自2012年7月16日富马酸替诺福韦酯（TDF）和恩曲他滨（FTC）的单片复方制剂TDF/FTC成为第一个被美国FDA批准上市的HIV PrEP药物后，美国早期开展PrEP的地区，如旧金山，HIV新发感染明显减少。2014年，世界卫生组织（WHO）推荐有高风险的男男性行为者（MSM）使用PrEP，此后，WHO将适用范围进一步扩展，作为有潜在HIV感染风险人群的联合预防方法之一。尽管如此，挑战仍然存在，口服药物依从性问题等都是阻碍现实世界中PrEP推广的因素。今年的CROI会议在PrEP方面有不少研究成果，有新药的惊喜，也有实施方式的探讨，本刊特邀贵州医科大学附属医院刘水青教授围绕PrEP相关研究进行点评，与读者分享。

 

01

研究题目：

MK-8527用于每月一次口服HIV-1暴露前预防的Ⅲ期剂量选择

MK-8527 Phase Ⅲ Dose Selection for Monthly Oral HIV-1 Preexposure Prophylaxis（摘要号：126）

 

背景

 

MK-8527是一种新型核苷类逆转录酶易位抑制剂，目前正作为每月一次口服抗逆转录病毒药物进行HIV-1暴露前预防的临床开发。MK-8527在细胞内被磷酸化为其药理学活性三磷酸形式MK-8527-TP。该研究的目标是评估累积的Ⅰ期和Ⅱ期临床数据，并利用建模和模拟为Ⅲ期剂量选择提供依据。

 

方法

 

研究者采用群体药代动力学（PK）建模方法，基于5项Ⅰ期研究（其中2项针对HIV感染者成人）和1项针对低HIV暴露风险人群的Ⅱ期研究的PK数据，建立初步模型，用以评估MK-8527和MK-8527-TP的PK特征。

 

MK-8527和MK-8527-TP的PK特征可通过一个5室模型充分描述，该模型用于执行模拟以选择MK-8527 Ⅲ期研究的每月一次给药剂量。MK-8527的剂量选择旨在使预测的MK-8527-TP浓度维持在针对野生型HIV-1的PK预防效力阈值（0.03 pmol/百万PBMC）以上。第31天的MK-8527-TP谷浓度（C744 h）被用作维持疗效的最相关时间点。

 

结果

 

根据预测的TP暴露量，考虑将6 mg至12 mg的MK-8527口服每月一次剂量用于Ⅲ期研究。性别和年龄未被确定为协变量，而体重被纳入模型。预测显示，MK-8527 11 mg每月一次给药，在≥95%的参与者中，在4个时间点超过PK疗效阈值：首次给药后30分钟、首次给药后31天、稳态下31天以及稳态下38天。预计MK-8527 11 mg每月一次给药可在整个孕期产生足够的MK-8527保护性暴露。预计轻度肾功能损害（eGFR≥60 mL/min）的个体暴露量与健康个体相似。此外，预计11 mg剂量对体重≥35 kg的个体有效且总体耐受性良好。

 

结论

 

预测口服MK-8527 11 mg每月一次可提供有效的暴露以预防HIV-1感染，包括孕妇、轻度肾功能损害者以及体重≥35 kg的青少年，并为延迟服药提供额外1周的保护覆盖。目前正在进行两项Ⅲ期研究，以评估口服MK-8527 11 mg每月一次用于HIV-1预防的安全性和有效性。

 

专家点评

 

MK-8527是默沙东公司正在进行临床研发的一种新型核苷类逆转录酶易位抑制剂，该公司拟将其每月口服一次（QM），开展HIV-1 PrEP的Ⅲ期研究。该研究旨在为Ⅲ期研究选定合适的给药剂量。

 

MK-8527进入体内后需在细胞内磷酸化为具有药理活性的三磷酸形式，MK-8527-TP。该研究基于5项Ⅰ期研究（其中2项为HIV感染者研究）和1项低HIV暴露风险人群Ⅱ期研究的药代动力学（PK）数据，采用群体PK建模方法，初步评估MK-8527及MK-8527-TP的PK特征，MK-8527和MK-8527-TP的PK由5室模型充分描述，并用于选择MK-8527 Ⅲ期研究的QM剂量。

 

基于预测的TP暴露，考虑体重，不考虑性别和年龄，预计MK-8527 11 mg QM在4个时间点，即第1剂后30分钟，第1剂后31天，稳态下31天和38天，95%以上的参与者超过PK疗效阈值。预计口服MK-8527 11 mg QM可有效预防包括孕妇、轻度肾损伤人群和体重≥35 kg的青少年HIV-1感染，并为延迟服药提供额外1周的保护。正在进行的两项Ⅲ期研究，以评估口服MK-8527 11 mg QM预防HIV-1的安全性和有效性。

 

作为第一个长效口服PrEP药物，非常期待Ⅲ期研究结果，相信它的上市将极大改善口服PrEP的依从性，推动PrEP的实施，推进艾滋病防治进程。

 

02

研究题目：

在巴黎进行的每日或按需口服TDF/FTC PrEP的ANRS PREVENIR研究的最终结果

Final Results of the ANRS PREVENIR Study With Daily or On-Demand Oral PrEP With TDF/FTC in Paris（摘要号：127）

 

背景

 

目前推荐将TDF/FTC按需PrEP作为男男性行为者每日PrEP的替代方案，但缺乏长期数据。

 

方法

 

ANRS Prevenir研究是一项前瞻性队列研究，招募了使用PrEP的HIV感染高风险个体。MSM可以选择每日或按需服用TDF/FTC进行PrEP，并可以切换方案。在基线、第1个月及之后每3个月，使用第四代联合ELISA检测法对受试者进行HIV检测。每次随访时，参与者提供有关性行为、给药方案和药物依从性的信息。研究主要终点是评估研究中的总体HIV发病率以及每种给药方案的发病率，以及病毒性肝炎的发病率。同时还评估了安全性和研究保持率。本分析使用了截至2025年5月2日累积的数据。

 

结果

 

从2017年5月3日到2024年5月2日，巴黎地区22个中心招募了3229例受试者，并分析了其中3209例使用了PrEP的受试者。入组时，中位年龄为36岁（IQR：29-43），98.7%为MSM，0.4%为跨性别者，82.7%出生在法国，48.5%为PrEP初治者。中位随访时间为45.4个月（IQR：25.2-76.3），累计13130人年（PY）。在随访期间，分别有38.4%、38.3%和23.3%的参与者至少75%的时间使用每日、按需或两者皆有的PrEP方案。

 

每日、按需和切换组的研究终止发生率分别为每100 PY 15.0、17.4和12.8（P＜0.0001）。在每日、按需和切换组中，最后一次性交时既不使用安全套也不使用PrEP的参与者比例分别为2.3%、13.4%和7.4%（P＜0.0001）。每日、按需和切换组中，过去3个月中位伴侣数量的基线变化百分比分别为-23%、-34%和-37%（P=0.8），但无套肛交接受性行为分别增加了21%、29%和50%（P＜0.01）。队列总体HIV发病率为每100 PY 0.11（95% CI：0.06-0.18），共发生14例HIV感染，且不同PrEP方案间无显著差异（P=0.39）。HCV发病率为每100 PY 0.46。13例受试者（0.4%）因药物相关不良事件（胃肠道：6例，范可尼综合征：1例，其他：6例）停用PrEP，4人死亡，其中3人为自杀。

 

结论

 

在这个主要招募巴黎地区MSM的PrEP队列中，尽管无套性行为率增加，但HIV发病率较低。在PrEP方案间切换的参与者中，研究终止率较低。

 

专家点评

 

法国的研究者对巴黎MSM人群使用口服TDF/FTC进行PrEP的不同方案进行前瞻性研究。研究的主要目的是评估研究中总体HIV感染发生率与不同给药方案，病毒性肝炎感染发生率，同时还评估其安全性和研究保持率。方法为纳入者按个人意愿选择每日或按需服药方案，且可以转换。基线、开始后1个月、此后每3个月进行随访，每次随访用第4代试剂检测HIV，参与者需提供性行为、服药方案、依从性等信息。

 

研究者自2017年5月3号至2024年5月2号，共纳入来自巴黎地区22个点具有高风险感染HIV的MSM 3229例，其中3209使用PrEP，分析研究时间截至2025年5月2号。纳入时年龄中位数为36岁（IQR：29-43），98.7%是MSM，0.4%是跨性别者；48.5%是首次使用PrEP，随访中位数是45.4月（IQR：25.2-76.3），累积随访13130 PY。

 

随访期间，至少75%的参与者使用PrEP，每日、按需和转换组分别为38.4%、38.3%和23.3%；每日、按需或转换组研究中断率每100 PY分别为15.0、17.4和12.8（P＜0.0001），最后一次性行为既未使用安全套又未使用PrEP的分别为2.3%、13.4%和7.4%（P＜0.0001）。在过去的3个月里，与基线相比，每日、按需和转换组的伴侣中位数百分比变化分别为-23%、-34%和-37%（P=0.8），但无安全套肛交在每日、按需和转换组分别增加了21%、29%和50%（P＜0.01）。队列中共14例HIV感染者，总的HIV感染发生率为0.11/100 PY (95% CI：0.06-0.18)，不同PrEP方案间HIV感染率无明显不同（P=0.39）。此外，HCV感染率为0.46/100 PY，13人（0.4%）因药物相关副作用中断PrEP（1例范可尼综合征）。

 

这项纳入3000余人，随访8年的研究结果加深了我们对口服TDF/FTC进行PrEP的认知。无论是每日还是按需方案的PrEP都对预防HIV感染有效，但良好服药依从性是PrEP有效的保障，该研究发现参与者根据自身情况转换服用方案的研究中断率最低，这个结果提示在HIV-PrEP推广中，应以人为本，根据每个人不同时期的具体情况选择合适的PrEP方案；需注意的是按需组最后一次性行为中既未使用安全套也未使用PrEP的比率较高，持续提高PrEP在HIV感染高风险人群中的认知和使用很有必要。另外，研究中使用PrEP的MSM性伴数下降，尽管下降原因不详，也许与较频繁随访后认知的改变有关，但无论如何，这是好现象。值得关注的是这组队列人群无套肛交明显增加，因此对使用PrEP预防HIV感染的高风险人群，需关注其他性传播疾病（STDs）感染。

 

刘水青 教授

主任医师

贵州医科大学附属医院

国家卫健委艾滋病医疗专家组成员

中华医学会热带病及寄生虫病学会艾滋病学组委员

《中国艾滋病性病》杂志编委

2009年全国医药卫生系统先进个人

2013年全国艾滋病防治工作先进个人

参与艾滋病“十一五”“十三五”多项研究

发表艾滋病相关文章30余篇

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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