编者按：孕期耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RRTB）治疗长期面临药物选择有限、疗程长、母婴安全性数据匮乏等难题。世界卫生组织2022年推荐的全口服短程方案因含普托马尼存在生殖毒性风险，未纳入孕期人群。基于BEATTuberculosis研究，含贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺的6个月全口服方案（BDLLfx/BDLCfz）成为南非孕期MDR/RRTB首选治疗，但该方案在孕妇中的疗效、妊娠结局及婴儿远期安全性数据极为有限。近期，Loveday团队在Clinical Infectious Diseases发表前瞻性观察研究，系统报道了BDLLfx/BDLCfz方案用于孕期MDR/RRTB的母体治疗、妊娠及婴儿12个月结局，为孕期短程全口服抗结核方案的临床应用提供关键真实世界证据。本文对该研究进行系统解读。

 

研究简介

 

一、研究背景

 

全球孕期MDR/RRTB治疗仍依赖长疗程方案，不良反应重、依从性差，母婴不良结局风险高。2022年WHO推荐的BPaLM/BPaL短程方案因普托马尼动物生殖毒性，不建议孕期使用。BEAT-Tuberculosis试验证实，贝达喹啉+德拉马尼+利奈唑胺+左氧氟沙星/氯法齐明（BDLLfx/BDLCfz）6个月全口服方案非劣效于标准9个月方案，成为南非孕期MDR/RRTB的替代选择。但该方案在孕妇中的用药经验、妊娠安全性、婴儿远期预后均缺乏系统数据，亟需真实世界队列研究验证。

 

二、研究方法

 

1. 研究设计与对象

 

本研究为前瞻性观察队列研究，纳入2023年9月-2025年1月南非夸祖鲁-纳塔尔省King Dinuzulu医院收治的≥18岁、接受MDR/RR-TB治疗≥14天的孕妇。

 

- 干预方案：BDLLfx（氟喹诺酮敏感）/BDLCfz（氟喹诺酮耐药）6个月全口服方案

- 随访节点：婴儿6周、6个月、12个月完成儿科评估

- 核心结局：母体治疗结局、妊娠结局、婴儿12个月临床与发育结局

 

图1. 入组与随访流程示意图（2023年9月1日至2025年8月31日）

 

2.研究对象的基线特征

 

本次研究最终纳入21例使用BDLLfx/BDLCfz 6个月全口服方案的耐多药/利福平耐药结核孕妇，其基线特征呈现出较为明确的人群特点。研究对象平均年龄为28.4岁，平均血红蛋白水平11.1 g/dL，处于孕期生理性偏低水平，平均BMI为28.1 kg/m²，以超重和肥胖为主，占比分别为47%和37%，无低体重患者。结核方面，所有研究对象均为肺结核患者，治疗起始时痰涂片阳性率为37%，培养阳性率为45%，26%有既往结核或耐多药结核病史，耐药类型以利福平耐药、利福平单药耐药及耐多药结核为主，占比达90%。该人群合并HIV感染比例较高，57%的孕妇携带HIV，其中92%在抗结核治疗前已接受规范抗病毒治疗，83%患者病毒载量控制在检测不到水平，CD4计数中位值为844 cells/μL，整体免疫状况相对良好。妊娠与用药时机上，90%的孕妇在启动抗结核治疗时已怀孕，治疗起始孕周中位值为24周，以孕中期为主，占比57%，孕早期和孕晚期启动治疗的比例分别为14%和29%。

 

表1. 研究对象的基线特征

 

3.母亲治疗、妊娠与婴儿总体结局

 

母亲结核治疗结局整体表现良好，21例患者中18例获得良好治疗结局，占比86%，包括9例治愈和9例完成治疗，仅3例出现不良结局，占比14%，其中2例失访，1例因贫血更换方案判定为治疗失败。妊娠结局同样理想，所有21例孕妇均实现活产，中位分娩孕周为39周，中位出生体重3160 g，86%的孕妇达到良好妊娠结局标准，即足月分娩且新生儿出生体重不低于2500g，仅14%出现不良妊娠结局，主要为早产或低出生体重。婴儿12个月随访结局存在明显风险，21例活产婴儿中3例失访或拒绝继续参与研究，18例完成完整评估，其中仅44%的婴儿获得良好结局，56%的婴儿出现不良结局。

 

表2. 接受6个月BDLLfx/BDLCfz方案治疗的孕妇的产妇治疗、妊娠和婴儿结局

 

4. 婴儿的不良结局

 

在18例完成12个月评估的婴儿中，共10例出现不良结局。不良事件包括1例6周龄HIV阳性婴儿死亡（死因未明确）；2例确诊先天畸形，分别为发绀型先天性心脏病与脐疝；3例疑似先天畸形，包括大头畸形伴斜头畸形、疑似贝克威思威德曼综合征及单纯大头畸形；另有4例出现结核相关异常，其中1例确诊围生期耐多药结核，3例为疑似结核。结合用药时机与随访资料分析，仅1例畸形婴儿存在孕早期抗结核药物暴露，其余均为孕中晚期暴露。6例不良结局婴儿为HIV暴露并同时接触抗病毒药物，提示婴儿不良结局与HIV及抗病毒治疗暴露的关联更为密切。此外，接受氯法齐明方案治疗的孕妇所生婴儿未见皮肤色素异常，母亲最常见的不良反应为贫血，发生率达48%，主要与利奈唑胺使用相关。

 

表3. 6个月BDLLfx/BDLCfz方案治疗孕妇的婴儿不良结局（确诊/可疑）

 

表4. 可能或已确认不良结局婴儿的临床详情与随访信息

 

三、研究总结

 

针对孕期MDR/RR-TB患者，BDLLfx/BDLCfz 6个月全口服方案疗效显著，母亲治疗成功率达86%，妊娠结局良好率86%，整体优于既往长疗程方案，为耐药结核孕妇提供了更安全高效的短程治疗选择。

 

婴儿12个月不良结局比例偏高（56%），以畸形、结核相关问题、死亡为主，未发现孕中晚期使用该方案直接致畸证据，不良结局更与HIV暴露、抗病毒治疗等因素相关，提示需重点关注高危婴儿的长期健康监测。

 

该方案在孕期使用需重点监测利奈唑胺所致贫血，并对暴露婴儿进行长期发育与健康随访，以降低母婴不良事件风险。

 

研究点评

 

研究亮点

 

（1）临床价值突出：聚焦妊娠MDR/RR-TB这一高风险、数据稀缺的特殊人群，首次系统报道6个月全口服BDLLfx/BDLCfz方案的母婴结局，填补了孕期短程耐药结核治疗的证据空白。

 

（2）证据等级可靠：采用前瞻性观察队列设计，完成母亲治疗结局与婴儿12个月长期随访，数据完整、分层清晰，结论更贴近真实临床场景。

 

（3）安全性与疗效均衡：证实该短程方案可显著提升母亲治疗成功率与妊娠良好结局率，同时明确主要不良反应与婴儿风险特征，为临床用药提供直接指导。

 

扩展和改进

 

（1）扩大样本量与多中心验证，提升结论普适性。本研究为单中心小样本队列，仅21例孕妇、18例婴儿完成随访，需在不同地区、不同HIV流行水平人群中开展更大规模研究，进一步验证方案的有效性与安全性。

 

（2）完善婴儿暴露与致畸因果分析，建立长期随访体系。目前仅随访至12月龄，且未系统排除遗传、孕期并发症等混杂因素，建议延长随访至2-3岁，同步开展药物暴露监测与发育评估。

 

（3）拓展联合用药与剂量优化研究，降低不良反应发生率。本研究中贫血发生率高达48%，与利奈唑胺相关，可探索剂量调整、间歇给药或联合造血保护策略，在保证疗效的同时提升孕期耐受性。

 

（4）建立孕期MDR-TB专用药物警戒与登记平台。将母婴结局、胎儿暴露、不良事件标准化收集，形成可共享数据，为全球指南更新提供更高等级的循证依据。

 

▌参考文献：

Loveday M, Clarence E, Hlangu S, et al. Pregnant Women With Multidrug-Resistant/Rifampicin-Resistant Tuberculosis and the All-Oral 6-Month Regimen: Experiences From a Patient Series in South Africa. Clinical Infectious Diseases. Published online January 22, 2026. doi:10.1093/cid/ciag032

 

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卢水华 教授

二级教授，主任医师，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任、深圳市第三人民医院肺病医学部主任，兼任中华医学会结核病分会主任委员、世界卫生组织全球儿童与青少年结核病工作组成员、广东省医学会结核病学分会主任委员、上海市医学会结核病学分会荣誉主任委员等学术职务。

 

主持国家重点研发计划、国家传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然科学基金重大及面上课题等科研项目30余项。在 NEJM、Lancet、NC等期刊发表论文200余篇，主编专著5部，参与制定指南与专家共识15篇。科研成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖、“上海医学科技奖”三等奖、“广东省优秀医药成果奖”等多项荣誉，并多次被WHO指南引用。

 

任坦坦

深圳市第三人民医院

主治医师

主要研究方向：肺结核及相关呼吸系统疾病诊治

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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