编者按：结核病预防性治疗（TPT）对于终结结核病战略至关重要。目前异烟肼联合利福喷丁的短程TPT方案已被广泛推荐，但1HP与3HP相比，其依从性和安全性尚不确定。在本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队将分享一项在巴西进行的随机对照试验，旨在比较1HP与3HP在有家庭或职业结核暴露史且结核感染（TBI）检测阳性的非HIV感染人群中的依从性和安全性。

 

研究简介

 

一、研究背景

 

在TPT的临床试验与实际应用中，随着疗程延长，患者依从性呈显著下降。短程方案的治疗完成率更高，也更易被患者、临床医师及公共卫生项目所接受。在HIV感染者及非HIV感染人群中，3HP方案疗效均不劣于长程异烟肼方案，且依从性更好、毒性更低。在HIV感染者中，1HP方案疗效不劣于9H方案。这两种创新短程TPT方案为全球结核病防控及实现终结结核病目标提供了重要契机。然而，1HP方案在非HIV感染人群中的安全性尚未充分评估，且两种方案的相对接受度及安全性尚不明确。因此，该研究开展了Ultra-Curto随机对照试验，以填补空白。

 

二、研究方法

 

（1）研究对象

 

该研究纳入≥15岁的研究对象，包括两类人群：（1）确诊利福平敏感结核病患者的家庭密切接触者，且TBI检测阳性；（2）有结核职业暴露史，且近2年内TBI检测由阴性转为阳性者。

 

研究对象通过以下途径确定：筛查新诊断利福平敏感结核病患者的密切接触者，或通过针对结核暴露医护人员的职业健康项目识别潜在符合条件者。PPD试验硬结＞10 mm或QuantiFERON Gold Plus检测阳性者，在签署知情同意书后接受进一步筛查，通过症状筛查联合胸部X线排除活动性结核病。

 

排除标准包括：HIV感染、血液系统疾病、肝酶升高（超过正常上限3倍）、妊娠、周围神经病、已知对研究药物不耐受、体重＜40 kg、已知接触利福平或异烟肼耐药结核病患者、既往接受过活动性结核病治疗或TPT、正在服用与利福喷丁或异烟肼存在相互作用的药物。

 

（2）随机化、设盲、治疗及评估

 

采用STATA软件生成的随机序列对受试者进行分组，治疗分配对研究者和受试者均不设盲。受试者被随机分配接受1HP或3HP方案。首剂药物在研究诊所发放，剩余药物由受试者自行服用。1HP组受试者于治疗期间（第2、4周）及治疗结束后（第8、12、16、24周）接受监测和随访，3HP组受试者于治疗期间（第2、3、8、11周）及治疗结束后（第16、24周）接受随访。在治疗期间及随访期间的每次访视中，进行全血细胞计数及肝功能检测。依从性通过患者自我报告、药片计数，以及血液和尿液中利福喷丁及异烟肼的检测进行综合评估。

 

（3）研究结局

 

主要结局为治疗完成率，次要结局为安全性。统计分析采用意向性治疗（ITT）人群。对于1HP方案，治疗完成定义为：入组后6周内，通过患者报告和药片计数确认给药≥25剂，且至少在一份血液或尿液标本中检测到利福喷丁或异烟肼。对于3HP方案，治疗完成定义为：入组后18周内，通过患者报告和药片计数确认给药≥11剂，且至少在一份血液或尿液标本中检测到利福喷丁或异烟肼。安全性结局为发生≥2级目标安全事件；因任何不良事件终止治疗的受试者，其安全性结局也被视为不成功。

 

图1. 治疗完成的分析策略

 

三、研究结果

 

2022年3月28日至2023年12月28日，共筛查531人，入组500人，其中1HP组249人，3HP组251人，全部纳入分析（图2）。两组的基线特征相似（表1）。

 

图2. 试验流程图

 

表1. 受试者基线特征

 

1HP组治疗完成率89.6%，3HP组84.1%（校正中心后RD=5.2%，95%CI：−0.9%~11.2%，P=0.10）；校正协变量后RD=5.3%（95%CI：−0.3%~10.9%，P=0.06）。加入药物学检测后，1HP组完成率降低1.6个百分点，3HP组降低4.3个百分点。采用更严格的依从性定义进行分析（要求两次检测均提供利福喷丁或异烟肼的药物学证据）显示，1HP组完成率82.7%，3HP组63.8%（RD=19.0%，95%CI：11.1%~26.9%，P＜0.0001）。两组末次服药至药物学检测采样的中位间隔时间均为0.9天。

 

1HP组有40例（16.1%）、3HP组有26例（10.4%）发生目标安全事件或因任何不良事件终止治疗（RD=6.1%，95%CI：−0.04%~12.3%，P=0.05）；校正协变量后RD=3.4%（95%CI：−2.3%~9.1%，P=0.24）。两组的具体不良事件见表2。最常见的≥2级不良事件为肝毒性（1HP组5.2% vs 3HP组4.0%）和皮疹/荨麻疹（1HP组4.8% vs 3HP组0%）。

 

亚组分析显示，按研究中心、年龄、体重、性别分层，组间差异均极小。在＜40岁受试者中，两组的目标安全事件或因任何不良事件终止治疗的发生率相近（10.7% vs 10.7%，RD=−0.03%，95%CI：−7.6%~7.6%，P=0.99）；但在≥40岁受试者中两组差异显著（21.7% vs 10.0%，RD=11.3%，95%CI：2.4%~20.1%，P=0.02；交互P=0.13）（表4）。

 

表2. 研究结局：治疗完成和安全性

 

表3. 发生≥2级目标安全事件的受试者

 

表4. 研究结局的亚组分析

 

研究点评

 

该研究是一项在巴西开展的高质量随机对照试验，直接比较了1HP与3HP两种短程TPT方案的依从性与安全性，聚焦于非HIV感染密接人群，填补了关键证据缺口。研究优势在于创新性地采用多维度方法评估用药依从性，结合自我报告、药片计数及药代监测。

 

结果显示，标准定义下两组的治疗完成率相近（89.6% vs 84.1%），但严格定义下1HP的完成率显著优于3HP（82.7% vs 63.8%），提示1HP较3HP可能具有更好的依从性，再次证实疗程长短是影响TPT完成率的核心因素。

 

安全性方面，1HP的不良事件发生率及停药率均高于3HP，虽差异无统计学意义，且多为低级别事件，仍提示对于药物不良反应耐受性较差者，3HP可能更具优势，该趋势在40岁以上人群中更为显著。

 

局限性包括：未比较两种方案的疗效；未纳入HIV感染者，且仅在巴西地区进行，结论外推性受限；安全性的差异在未校正前接近显著，校正后不显著，提示可能需要更大样本量的研究进一步明确两组安全性的真实差异，未来仍需在更大样本量的多中心研究中，纳入HIV感染者等高危人群，进一步比较两种含利福喷丁短程TPT方案。

 

总体而言，该研究为全球TPT工作提供了重要循证依据，有助于优化TBI治疗策略。

 

▌参考文献：

Durovni B, Cordeiro-Santos M, Cavalcante SC, et al. Acceptability and safety of one versus three months of rifapentine and isoniazid to prevent tuberculosis in people exposed in the household or workplace in Brazil: The Ultra-Curto randomized controlled trial. PLoS Med. 2026;23(2):e1004758. Published 2026 Feb 10. doi:10.1371/journal.pmed.1004758

 

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卢水华 教授

二级教授，主任医师，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任、深圳市第三人民医院肺病医学部主任，兼任中华医学会结核病分会主任委员、世界卫生组织全球儿童与青少年结核病工作组成员、广东省医学会结核病学分会主任委员、上海市医学会结核病学分会荣誉主任委员等学术职务。

 

主持国家重点研发计划、国家传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然科学基金重大及面上课题等科研项目30余项。在 NEJM、Lancet、NC等期刊发表论文200余篇，主编专著5部，参与制定指南与专家共识15篇。科研成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖、“上海医学科技奖”三等奖、“广东省优秀医药成果奖”等多项荣誉，并多次被WHO指南引用。

 

黄嘉敏

医学硕士，深圳市第三人民医院肺病科医师

中国研究型医院学会结核病学专委会青年委员，深圳市医师协会结核病专委会秘书。发表文章数篇，主持及参与多项课题开展、标准撰写。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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