编者按：肝移植是终末期肝病、肝细胞癌等肝脏终末期疾病的核心根治手段，但术后感染仍是制约患者长期生存的关键并发症。碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）定植是肝移植术后发生CRE感染的最强危险因素，此类感染耐药谱广、治疗选择有限，可显著提升术后急性肾损伤、移植物失功及全因死亡风险。既往肠道去定植、常规围手术期预防等策略均未证实明确获益，针对CRE定植患者的精准围手术期抗菌预防一直是器官移植感染领域的临床难题。近期发表于Clinical Infectious Diseases的一项多国、多中心、观察性队列研究，首次对比了新型靶向围手术期预防（T-PAPnew）、传统老药靶向预防（T-PAPold）与标准围手术期预防（S-PAP） 在肝移植术前CRE定植患者中的感染防控效果，为临床决策提供了高级别循证依据。

 

文章发表封图

 

CRE对碳青霉烯类抗菌药物高度耐药，其定植患者在接受肝移植后，因手术创伤、免疫抑制、侵入性操作等因素，定植菌极易转化为侵袭性感染。多项研究证实，肝移植受者中CRE定植者术后感染率可达20%~30%，感染后180天死亡率较非感染定植者升高2倍以上。欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）指南仅推荐对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科定植患者采用靶向预防，对CRE定植患者因缺乏证据未给出明确建议。

 

靶向围手术期预防（T-PAP）是指采用对定植CRE具有体外抗菌活性的药物进行围手术期干预，既往研究仅聚焦黏菌素、替加环素、氨基糖苷类等传统老药，此类药物存在药代动力学/药效学（PK/PD）缺陷、毒性明显、抗菌谱覆盖不足等问题，预防效果存在争议。随着新型β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（如头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦）、头孢德罗等抗CRE新药上市，其在靶向预防中的价值亟待验证。

 

研究者开展了一项针对肝移植时CRE定植成人患者的观察性、多国队列研究。主要终点为肝移植后15天及30天内发生CRE感染。干预措施为T-PAP，定义为使用对定植菌株具有体外抗菌活性的药物。根据用药方案不同，将T-PAP分为传统药物组（T-PAPold）与新型药物组（T-PAPnew）。T-PAPnew包括使用新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLIs）或头孢德罗的患者。采用增强逆概率加权的治疗效应模型，评估T-PAPold、T-PAPnew对比S-PAP对CRE感染的平均治疗效应（ATE）。

 

研究核心结果

 

（1）基线特征

 

本研究共纳入408例肝移植术前CRE定植受者。研究人群的基线特征见表1。患者中位年龄为54岁，男性占63.6%。主要肝病病因为酒精性肝硬化（29.7%，n=121）、病毒性肝炎（29.4%，n=120）；其中肝细胞癌（HCC）占16.9%。列入等待名单时及肝移植时的中位MELD评分分别为21（IQR：15-27）和25（IQR：18-32）。CRE定植至肝移植的中位时间为11天（IQR：1-36天）。术后180天全因死亡率为26.3%，死亡发生的中位时间为肝移植术后32天（IQR：10-66天）。

 

表1. 按预防方案分组的CRE定植肝移植受者特征比较

 

围手术期预防用药情况如下：268例（65.7%）采用S-PAP，112例（27.5%）采用T-PAPold，28例（6.9%）采用T-PAPnew。研究期间靶向预防（T-PAP）的使用率呈上升趋势，从2010-2017年的25.1%升至2018-2024年的43.5%，新型药物的应用始于后一时间段。

 

112例接受T-PAPold的患者中，61例（54.5%）有完整用药方案记录：44例采用以氨基糖苷类为基础的方案，14例采用以替加环素为基础的方案，3例采用以黏菌素为基础的方案。T-PAPnew组中，21例使用头孢他啶/阿维巴坦，6例使用美罗培南/法硼巴坦，1例使用头孢德罗（表1）。

 

（2）术后15天内CRE感染的危险因素

 

总体而言，87例患者（21.4%）在术后15天内发生CRE感染，感染发生的中位时间为术后6天（IQR：2-10天）。CRE感染的具体部位分布见表2。

 

表2. 按预防用药方案划分的术后15天、30天CRE感染部位分布

 

按预防方案分组的粗感染率：S-PAP组为20.9%（56/268），T-PAPold组为25.9%（29/112），T-PAPnew组为7.1%（2/28）。

 

术后15天内发生与未发生CRE感染的患者对比显示，两组在以下指标存在显著差异：HCC（9.1% vs. 19.1%，P=0.027）、移植时MELD评分中位值（29 vs. 24，P＜0.001）、巴利昔单抗诱导治疗（26.1% vs. 40.6%，P=0.004）、泼尼松维持治疗（85.1% vs. 68.2%，P＜0.001）、呼吸道定植（6.9% vs. 1.2%，P=0.003）以及KPC型耐药机制（79.5% vs. 66.2%，P=0.017）。T-PAPnew的使用在两组间呈边缘性差异（2.3% vs. 8.1%；P=0.058）。

 

此外，术后发生CRE感染的患者ICU住院时长（15天 vs. 6天，P＜0.001）、总住院时长（30天 vs. 21天，P=0.014）均显著延长，且180天全因死亡率更高（50.6% vs. 19.6%，P＜0.001）。

 

基于增强逆概率加权（AIPW）的治疗效应分析纳入394例数据完整的患者（表3），总体缺失率为3.4%，其中T-PAPnew组缺失1例（3.6%），因此未进行数据填补。

 

表3. 基于AIPW的术后15天、30天CRE感染治疗效应估计（n=394）

 

S-PAP的潜在结局均值（POM）为0.214（95%CI：0.155~0.273）；T-PAPold的平均治疗效应（ATE）为0.003（95%CI：-0.069~0.075，P=0.941）；T-PAPnew的平均治疗效应（ATE）为-0.146（95%CI：-0.238~-0.054，P=0.002）。

 

上述结果提示，若所有患者均接受S-PAP，预计21.4%会在15天内发生感染；若全部接受T-PAPnew，感染率可降低14.6%；若全部接受T-PAPold，感染率与S-PAP组无实质差异。

 

（2）术后30天内CRE感染的危险因素

 

总体而言，106例患者（26.0%）在术后30天内发生CRE感染。按预防方案分组的粗感染率：S-PAP组为24.6%（66/268），T-PAPold组为31.3%（35/112），T-PAPnew组为17.9%（5/28）。

 

与术后30天内CRE感染相关的因素包括：移植时MELD评分（29 vs. 24，P＜0.001）、激素冲击诱导治疗（85.8% vs. 74.5%，P=0.015）、激素维持治疗（84.9% vs. 67.2%，P＜0.001）、多部位定植（21.7% vs. 13.6%，P=0.048）以及产KPC菌株（79.2% vs. 65.6%，P=0.010）。

 

术后并发症方面，发生CRE感染的患者更常出现急性肾损伤（72.6%vs.41.4%，P＜0.001）、需要连续性肾脏替代治疗（CRRT）（61.3% vs. 26.5%，P＜0.001）、长时间机械通气（45.3% vs. 17.9%，P＜0.001）及再次手术（43.4% vs. 26.2%，P=0.001）。

 

S-PAP组的潜在结局均值（POM）为0.258（95%CI：0.186~0.331）；T-PAPold的平均治疗效应（ATE）为-0.005（95%CI：-0.074~0.064，P=0.897）；T-PAPnew的平均治疗效应（ATE）为-0.056（95%CI：-0.165~0.054，P=0.320）（表3）。

 

在术后3个候选结局预测因素中，因机械通气超过48小时无法使模型收敛而被剔除。上述结果提示，若所有患者均接受S-PAP，预计25.8%会在30天内发生感染；若全部接受T-PAPnew，感染率可降低5.6%；若全部接受T-PAPold，感染率与S-PAP组无实质差异。

 

小结

 

本研究是目前样本量最大的针对CRE定植肝移植患者围手术期预防的多国队列研究。研究明确，肝移植术前CRE定植患者，围手术期采用新型抗CRE药物靶向预防，可显著降低术后15天CRE感染风险，传统老药靶向预防无获益；新型药物的保护效应在术后30天衰减，术后并发症成为主要感染驱动因素。未来需开展前瞻性、随机、对照临床试验，验证新型靶向预防的长期有效性与安全性；探索延长预防时长、联合去定植策略对晚期感染的防控价值；基于耐药机制、定植负荷、并发症风险构建预测模型，实现个体化预防决策。随着新型抗耐药菌药物的不断研发与应用，CRE定植肝移植患者的感染防控将逐步迈向精准化、规范化，进一步改善移植受者的长期生存结局。

 

▌原文链接：

Rinaldi M, Miani B, Gibertoni D, et al. Targeted peri-operative prophylaxis in patients colonized with Carbapenem Resistant Enterobacterales undergoing Liver Transplantation: a multinational cohort study. Clin Infect Dis. Published online March 25, 2026. doi:10.1093/cid/ciag185

 

来源：《感染医线》

 

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