编者按

 

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是临床最具威胁的机会致病菌之一，可引发皮肤软组织感染及血流感染（BSI）等多种严重疾病。MRSA优势克隆的更替不仅反映病原体的进化轨迹，也直接影响感染防控策略与临床治疗效果。

 

在中国，长期占据主导地位的MRSA克隆ST239在过去十年逐渐被ST59所取代，后者已成为血流感染中的主要流行克隆。然而，这一克隆更替背后的分子机制长期未得到系统解析。

 

近日，浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授团队在 Science Advances 发表研究，系统揭示了ST59通过降低可移动遗传元件（MGE）负担、优化关键毒力因子配置并增强环境适应能力，从而实现对ST239的替代并获得流行优势的分子基础。该研究为理解MRSA克隆演化提供了重要新视角，也为临床防控策略制定提供了科学依据。

 

研究背景：MRSA克隆更替的全球现象与中国特征

 

金黄色葡萄球菌，尤其是MRSA，是全球医疗相关感染和社区感染的重要病原体。不同地区通常由特定克隆主导流行，例如英国的EMRSA-15/16以及北美的USA300。这些克隆的兴衰深刻影响疾病负担与公共卫生策略。

 

在中国，ST239长期主导医院获得性感染，但近年来监测数据显示，ST59的比例持续上升并逐步取代ST239，提示发生了显著的克隆更替。然而，其驱动机制一直缺乏系统性研究。

 

研究设计：多中心大规模整合研究框架

 

本研究基于全国血流感染监测网络（BRICS），纳入2011–2020年间来自72家医院的1244株MRSA血流分离株，覆盖全国主要地区。

 

研究采用多层次整合策略：

 

· 全基因组测序（WGS）解析克隆结构与遗传特征

· 系统发育分析重建进化轨迹

· 体外竞争实验与免疫细胞模型评估适应性与免疫逃逸

· 小鼠感染模型验证体内毒力与传播能力

· GWAS与基因敲除实验解析关键毒力因子

· 转录组分析揭示环境适应机制

 

这一“基因组—表型—机制”整合框架，使研究具有高度系统性与说服力。

 

核心发现一：ST59取代ST239成为主导克隆

 

研究显示，ST59（32.23%）已超过ST239（14.79%），成为中国MRSA血流感染的主要克隆，并在全国范围内呈一致趋势。

 

系统发育分析进一步表明，两者虽起源时间相近，但进化路径明显不同，提示克隆更替源于不同的进化策略，而非简单时间积累。

 

 

核心发现二：不同进化路径塑造克隆命运

 

ST239为典型嵌合克隆，由ST8与ST30通过大规模重组形成，并在演化过程中经历：

· 高水平基因组重组

· 大量MGE丢失

· 基因功能退化

 

相比之下，ST59呈现：

· 重组水平较低

· 进化路径更稳定

· 保留关键毒力相关MGE

 

这一“减负但保留关键功能”的策略，使ST59在进化中更具效率。

 

 

核心发现三：ST239衰退源于多重适应性代价

 

ST239表现出典型的“高耐药—低适应度”特征：

· 携带更多耐药基因

· 生长速率较低

· 竞争能力较弱

 

同时，其基因组退化明显：

· 假基因数量增加

· 黏附与免疫逃逸相关基因失活

 

泛基因组分析显示ST239趋于“封闭”，提示其进化潜力下降。

 

 

核心发现四：ST59通过“精准毒力优化”获得优势

 

尽管ST59携带的毒力基因总数较少，但其毒力表现更强：

· 更高细胞毒性

· 更强组织破坏能力

· 更高血流感染致死率

 

研究识别出两个关键因子：

chp（CHIPS）

· 抑制中性粒细胞趋化

· 增强免疫逃逸

 

sraP

· 促进细胞黏附与侵袭

· 增强定植与系统传播

 

二者协同作用，使ST59在感染早期和扩散阶段均占优势。

 

 

核心发现五：环境适应能力是关键驱动力

 

研究发现ST59在多种应激条件下具有更强生存能力，尤其是在酸性环境中：

· 可在pH 4.0条件下存活

· 在皮肤、脓肿和吞噬溶酶体环境中更具优势

 

转录组分析显示其通过：

· 激活外排泵

· 启动脲酶系统

· 维持代谢稳态

 

实现对酸性环境的适应。

 

 

总结：MRSA克隆成功的“平衡法则”

 

该研究提出了一个重要观点：

 

MRSA优势克隆的成功并非依赖单一因素，而是三者之间的平衡：

· 降低遗传与耐药负担

· 优化关键毒力因子

· 增强环境适应能力

 

ST59正是通过这一“最优组合”，在竞争中取代ST239并实现流行扩张。

 

研究意义

 

本研究：

· 系统阐明了中国MRSA克隆更替机制

· 丰富了病原菌进化理论

· 为感染防控与靶向干预提供新思路

 

同时也提示：未来对MRSA的控制，不仅要关注耐药性，更应关注毒力调控与生态适应能力。

 

肖永红 教授

教授、主任医师、博士研究生导师

浙江大学医学院附属第一医院

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

国际化疗学会理事

全球华人微生物&感染协会理事

西太平洋临床微生物&感染协会理事

国家卫健委合理用药专家委员会委员

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

中华预防医学会感制分会副主任委员

中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会副主任委员

中国医师协会感染医师分会会长

中华医学会感染病学分会常委

中华医学会细菌真菌感染分会常委

中国药学会抗生素专业委员会理事

浙江医学会感染病学分会常委

浙江医师协会感染医师分会会长

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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