编者按：2026年欧洲临床微生物学与感染病学会全球大会（ESCMID Global）于4月17日至21日在德国慕尼黑隆重召开。本次大会汇聚了世界各地顶尖学者与前沿研究成果，我国众多学者参与的高质量研究获得广泛关注。当地时间4月18日下午，在主题为“耐药革兰氏阴性菌感染的临床影响”（Clinical impact of drug resistance in Gram-negative infections）的1小时口头报告环节中，面向临床的医疗保健相关感染耐药监测网络（ACORN–HAI）项目国际多中心研究公布了最新结果，研究题为“延迟适当抗生素治疗对WHO关键优先级革兰氏阴性病原体所致血流感染的临床影响：目标试验模拟”（Clinical Impact of Delayed Appropriate Antibiotic Therapy in Bloodstream Infections Caused by WHO Critical Priority Gram-Negative Pathogens: A Target Trial Emulation）。本刊特邀项目主要研究者之一、浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授进行点评。

 

研究简介

 

研究背景

 

由碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、第三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌（3GCR-E）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）引起的血流感染死亡率高，且治疗选择有限。经验性覆盖治疗具有挑战性，而抗菌药物敏感性检测通常需要超过48小时，从而延迟了潜在适当抗生素（PAA）治疗的启动。评估延迟潜在适当抗生素治疗对死亡率影响的随机试验不可行，因此需要采用严格的因果推断方法来量化这一效应。

 

研究方法

 

研究模拟了2项目标试验，纳入因CRE、3GCR-E或CRAB导致单一微生物血流感染的住院成人患者。试验1比较了在血培养阳性后24小时内启动潜在适当抗生素的患者与未启动的患者。试验2评估了不同延迟时间启动潜在适当抗生素治疗的效果（≤24小时、48-72小时、≥96小时），反映了通常的经验性治疗窗口和抗菌药物敏感性检测周转时间。潜在适当抗生素的定义遵循国际治疗指南。源数据来自在19个亚洲国家开展的ACORN-HAI1研究。采用治疗逆概率加权和克隆-删失-加权方法来校正基线和时变混杂因素。主要结局是14天死亡率；次要结局是7天和28天死亡率。

 

研究结果

 

共纳入1,412名患者：706名感染3GCR-E,264名感染CRAB，442名感染CRE（图1）。针对CRE和CRAB的大多数潜在适当抗生素方案以多黏菌素为基础。

 

在试验1中，接受早期潜在适当抗生素治疗的CRE感染患者的粗死亡率显著更高（图2）。经治疗逆概率加权校正后，估计值显示，在所有病原体组和所有时间点上，早期潜在适当抗生素治疗与死亡率降低或无差异相关（图3）。

 

在试验2中，延迟启动潜在适当抗生素治疗仅在3GCR-E感染患者中增加了14天死亡率（48-72小时对比≤24小时：比值比1.24，95%CI1.06-1.46；≥96小时对比≤24小时：比值比1.29，95%CI1.10-1.53），而在CRE感染患者（比值比0.88，95%CI0.75-1.05；比值比0.90，95%CI0.76-1.06）和CRAB感染患者（比值比1.07，95%CI0.88-1.29；比值比1.12，95%CI0.92-1.37）中未观察到显著差异。

 

图1. 按病原体分组的基线特征

 

图2. 按早期适当治疗分组的3GCR-E、CRE和CRAB血流感染患者28天粗生存率的Kaplan-Meier曲线

 

图3. 按病原体分组的7天、14天和28天全因死亡率的治疗逆概率加权比值比森林图

 

研究结论

 

研究观察到早期启动潜在适当抗生素治疗对3GCR-E血流感染患者死亡率的明确影响，这可能反映了该组更为标准化的治疗选择以及较大的队列规模。相比之下，CRE或CRAB血流感染患者的死亡率（这些患者主要接受老药治疗）随治疗时机的变化差异很小，这凸显了快速诊断和更广泛获取新型抗生素的必要性。

 

专家点评

 

肖永红 教授

浙江大学医学院附属第一医院

 

这是一项非常有价值的研究。血流感染在临床上较为常见，且病情严重，对患者生命安全构成重大威胁。尤其是近年来，院内耐药菌感染已成为各类重症患者或合并基础疾病患者中常见的并发症。因此，针对血流感染的治疗的研究，对改善患者预后、提高生存率具有重要价值。

 

长期以来，血流感染的临床研究多分散于各个专业科室，涉及的病原菌种类繁多，研究难度较大，导致系统性、大规模的国际多中心研究相对较少。正因如此，这项研究显得尤为可贵。

 

第一，这是一项国际多中心研究，涵盖了19个国家和地区，主要聚焦于亚太地区，也包括了中国多家医院的参与，这本身就很值得肯定。

 

第二，研究重点关注了当前极具临床挑战性的耐药菌，特别是在世界卫生组织（WHO）发布的《2024年细菌优先病原体清单》（WHO BPPL）中被列为关键优先级（critical group）的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。研究设计较为规范，各中心按照统一方案进行线上数据提交，属于前瞻性研究，质量可信。

 

研究结果中有一些出乎意料之处。例如，在28天粗死亡率（或粗生存率）的分析中，早期接受治疗的CRE患者反而预后更差，而其他两组病原体的差异不明显。这可能与统计偏倚有关。经过统计学加权处理后发现：对于第三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌（3GCR-E）感染，及时的抗菌治疗确实能带来更好的预后；而对于CRE和CRAB感染，无论是24小时、48小时、72小时还是96小时启动治疗，对预后的影响似乎并不显著。

 

研究自身也对这一现象做了解释，关键在于CRE和CRAB的治疗方案主要基于多黏菌素。众所周知，多黏菌素在治疗CRE或CRAB感染时，疗效并不确切，面临剂量、安全性等多方面的挑战。因此，正如研究所指出的，当前很难判断这一结果是由用药及时性不足所致，还是药物本身疗效有限。这也提示我们需要寻求更新、更有效的药物来治疗碳青霉烯耐药菌所致血流感染。

 

目前临床上已有不少疗效明确的抗耐药菌药物，例如针对碳青霉烯酶的新药，以及在我国可用的酶抑制剂复方制剂等。在这些有效药物可及的前提下，早期用药与良好预后密切相关，治疗越早，控制效果越好。

 

总体而言，这项研究提示我们：在具备有效抗菌药物的情况下，尽早启动治疗是关键；而当治疗药物尚不明确时，当前更应着力于探索更有效的治疗手段，并在此基础上优化治疗策略，包括早期用药、剂量选择、给药途径等。

 

当然，研究也存在一些局限性。例如，涉及国家和机构众多，患者异质性较大，目前仅以摘要形式呈现，未提供各国家和地区的具体患者数据，难以深入分析。此外，研究仅提及CRE和CRAB患者使用了多黏菌素，但未说明是单用还是联合其他药物，也未提供具体用法。这些细节有待后续全文发表后进一步解读。

 

总体而言，这项针对血流感染的大规模区域性、国际性研究具有重要价值。尽管部分结果未达到预期，但仍对临床实践具有明确启示。正如研究在讨论中所强调的：抗感染治疗，尤其是重症感染，在有效药物可及的前提下，越早应用，预后越好。

 

▌参考文献：

[1]. Mo Y, et al. ACORN (A Clinically-Oriented Antimicrobial Resistance Surveillance Network) II: protocol for case based antimicrobial resistance surveillance. Wellcome Open Res. 2023 Aug 16;8:179.

[2]. Y. Xiao et al. Clinical Impact of Delayed Appropriate Antibiotic Therapy in Bloodstream Infections Caused by WHO Critical Priority Gram-Negative Pathogens: A Target Trial Emulation. O0130 ESCMID GLOBAL 2026.

 

肖永红 教授

教授、主任医师、博士研究生导师

浙江大学医学院附属第一医院

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

国际化疗学会理事

全球华人微生物&感染协会理事

西太平洋临床微生物&感染协会理事

国家卫健委合理用药专家委员会委员

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

中华预防医学会感制分会副主任委员

中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会副主任委员

中国医师协会感染医师分会会长

中华医学会感染病学分会常委

中华医学会细菌真菌感染分会常委

中国药学会抗生素专业委员会理事

浙江医学会感染病学分会常委

浙江医师协会感染医师分会会长

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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