编者按：2026年4月17日至21日，第36届欧洲临床微生物学与感染病学会全球大会（ESCMID Global 2026）在德国慕尼黑盛大举行。作为全球感染病与临床微生物学领域的顶级学术盛会，大会汇聚了世界各地顶尖专家学者，围绕抗菌药物耐药等核心议题深入探讨。抗菌药物耐药已成为重大公共卫生威胁，金黄色葡萄球菌相关感染的耐药问题尤为突出。在此背景下，浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞云松教授团队研究揭示了肺炎链球菌杀伤金黄色葡萄球菌的全新非调控型被动杀菌机制，为解决抗菌耐药、干预细菌定植提供了新方向。《感染医线》特邀伍雪晴助理研究员详细解读该研究的起源、机制及应用前景，以期为相关领域研究与临床转化提供参考。

 

研究简介

 

摘要号：O0874

Streptococcus pneumoniae weaponises its own electrical signature to launch ROS attack against Staphylococcus aureus

肺炎链球菌利用自身电信号产生活性氧攻击金黄色葡萄球菌

 

研究背景

 

致病菌在人体鼻咽部定植时的竞争优势，是其引发肺炎等感染性疾病的关键前提。例如，肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）与金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，Sau）共定植时，具备显著的竞争优势，但这一竞争现象背后的分子机制尚不明确。

 

研究方法

 

本研究采用滴板培养、基因敲除与回补实验，筛选出可耐受肺炎链球菌攻击的金黄色葡萄球菌菌株，发现β-溶血素可抑制芬顿反应。随后对多株肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌的表面电荷及过氧化氢产量进行定量检测，并分析上述指标与杀菌效率的相关性。对两种菌株共培养0小时和2小时的样本，开展常规转录组与单细胞转录组测序。通过免疫荧光染色与显微成像，观察金黄色葡萄球菌与肺炎链球菌共培养前后的形态变化。最后利用原子力显微镜（AFM），在纳米尺度追踪共培养过程中单个细菌的表面形貌与电荷动态变化。

 

研究结果

 

肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌存在表面电荷差异，肺炎链球菌分泌的过氧化氢通过芬顿反应快速裂解金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌唯一的特异性逃逸机制是其β-溶血素（Hlb），该蛋白可螯合游离亚铁离子（Fe2+）并降低羟基自由基（·OH）水平，且这一作用不受菌株遗传背景与抗氧化能力影响（图abcd）。单细胞RNA测序显示，敏感型金黄色葡萄球菌在受到攻击时迅速发生DNA损伤与前噬菌体诱导，直接证实由表面电荷驱动的芬顿反应可导致细菌致死性双链DNA断裂（图ghi）。免疫荧光与原子力显微镜结果证实，杀菌初期因DNA外泄导致细菌表面电荷升高（图ef）。该杀菌过程不依赖攻击菌分泌毒素或调控相关通路，仅由其自身生理状态决定。这是一种全新的、非调控型被动杀菌竞争机制，在同时具备电荷差异与过氧化氢分泌能力的细菌中普遍存在。

 

研究结论

 

本研究揭示了鼻咽部优势菌属裂解金黄色葡萄球菌的通用电芬顿杀菌机制，并明确β-溶血素是金黄色葡萄球菌的逃逸靶点，为清除金黄色葡萄球菌定植提供了全新干预靶点。

 

研究者访谈

 

《感染医线》：这项研究揭示了一种全新的、非调控的杀伤机制。最初是什么观察或假设促使您和团队去探索肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌之间这种独特的竞争关系？

 

伍雪晴助理研究员：这项研究我们已持续开展约七八年。最初的研究契机源于临床观察。在呼吸道定植的病原菌中，肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌的定植水平呈显著负相关。具体表现为，当金黄色葡萄球菌定植量升高时，肺炎链球菌定植量会相应下降；反之，肺炎链球菌定植量上升时，金黄色葡萄球菌定植量则会降低。

 

尤其在部分发达国家推广使用肺炎链球菌疫苗（PCV）后，随着肺炎链球菌定植水平被有效抑制，金黄色葡萄球菌的定植量反而出现上升，并引发了诸多感染性疾病。基于这一临床现象，我们明确两种病原菌间存在竞争关系，并在实验室中进一步验证发现，这种竞争本质上是肺炎链球菌对金黄色葡萄球菌的杀伤作用。由此，我们正式启动相关研究，旨在阐明肺炎链球菌杀伤金黄色葡萄球菌的具体作用机制，这也是本项研究最初的出发点。

 

《感染医线》：能否请您通俗地解释一下，这种“被动”杀伤是如何在共培养的初始阶段被触发并执行的？此外，您认为这一机制是否适用于其他具有电荷差异和产过氧化氢能力的细菌组合？

 

伍雪晴助理研究员：这种“被动”杀伤的触发依赖于细菌间的直接物理接触。在共培养实验中，我们将肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌共同培养于同一培养室内，当它们有物理接触时，杀伤作用就会发生；反之，若使用Transwell等装置将它们在物理上隔开，即使处于同一培养液，杀伤效果也会消失。这表明，该杀灭作用需要极近的物理距离。

 

由于这种近距离依赖性，该杀伤作用并非由分泌性因子介导，而是通过物理接触触发。进一步研究揭示，其机制涉及芬顿反应。具体而言，肺炎链球菌产生的过氧化氢，在金黄色葡萄球菌表面引发芬顿反应，该反应以二价铁离子为催化剂。值得注意的是，某些金黄色葡萄球菌菌株能抵抗杀伤，因为它们产生一种毒素，可螯合二价铁离子，从而抑制芬顿反应；而不产生该毒素的菌株则易被杀死。

 

关键触发因素在于细菌表面的电荷差异：当两种细菌电荷存在差异时，二价铁离子会在金黄色葡萄球菌表面富集，进而促进芬顿反应，实现杀伤。因此，在物理接触和电荷差异的共同作用下，这种被动杀伤得以在共培养初始阶段触发并执行。

 

我们在后续研究中测试了其他产过氧化氢的细菌与金黄色葡萄球菌的组合。只要细菌间存在表面电荷差异，类似杀伤效应也会发生。这表明，这是一种普适性的非主动杀灭机制，不依赖于细菌的主动调控。只要优势菌具备相应的物理因素和生理条件，即可对金黄色葡萄球菌产生此类杀灭效果。

 

《感染医线》：这项发现为干预金黄色葡萄球菌定植、防治混合感染提供了哪些新靶点或临床应用思路？

 

伍雪晴助理研究员：这项研究属于基础研究范畴，其临床转化应用仍有较长的路要走，但我们已能预见其潜在的应用方向。后续研究发现，在这一杀伤机制中，过氧化氢的作用占比约60%，表面电荷差异的作用占比20%-30%，此外还可能与其他一些因素相关，部分细菌或许存在其他调控因素或影响因素。如果未来能对该机制有更坚实、深入的理解，便可衍生出新的干预策略。

 

例如，可利用益生菌进行干预。有些益生菌本身能产过氧化氢，但如果其表面电荷与金黄色葡萄球菌无显著差异，则杀灭效果有限。我们可对这类益生菌进行改造，使其具备相应的表面电荷差异，改造后的益生菌便可成为杀灭金黄色葡萄球菌的有效应用手段。

 

另一方面，在材料学领域，我们或许能设计一种新型抗菌材料。若能制备出可持续、缓慢释放少量过氧化氢，且表面理化性质被改造为与金黄色葡萄球菌存在电荷差异的抗菌材料，这类材料便可对金黄色葡萄球菌发挥杀伤作用。尤为重要的是，这种机制不依赖于传统的抗生素作用靶点，不会诱导细菌产生遗传突变，因此理论上不易导致耐药性的产生，在应对其耐药问题上具有良好的应用价值。

 

 

伍雪晴

助理研究员

2018至今 浙江大学医学院附属邵逸夫医院

2016-2018 美国埃默里大学博士后

2011-2015 荷兰乌特勒支大学博士

致力于肺炎链球菌分子流行病学，群种动态及致病机制研究，首次报道中国疫苗的阶段性供给对5岁以下儿童定植疫苗型肺炎链球菌的影响；研究并报道了肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌的竞争机制等。

以第一/通讯（含共同）在微生物领域权威学术刊物上发表论文10余篇，共发表SCI论文40余篇，代表作：

Journal of Infection, 2025(1区Top, IF=11.9)

Drug Resistance Updates, 2024 (1区Top, IF=21.7)

Emerging Microbes and Infections, 2022 (1区Top, IF=8.4)

Journal of Bacteriology, 2019. (3区，IF=3.2，微生物领域权威)

mBio, 2018. (2区Top，IF=5.1, 微生物领域权威)

主持国家自然科学基金青年项目一项

浙江省自然科学基金一般项目一项

参与面上项目两项, 参与多项美国NIH和临床研究项目

担任Pediatrics, mSphere, BMC Genetics, Microbiology Spectrum等微生物优秀期刊审稿人

2025年亚洲肺炎链球菌高峰论坛（APS）特邀报告

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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