巨春蓉教授：平衡抗感染与免疫抑制，破解移植后侵袭性真菌病防治难题

首页 > 正文

巨春蓉教授：平衡抗感染与免疫抑制，破解移植后侵袭性真菌病防治难题

感染医线发表时间：2026/4/6 17:54:15

编者按：实体器官移植受者因长期处于免疫抑制状态，属于侵袭性真菌病（IFD）高危人群。其感染病原谱复杂，临床特征与诊疗策略均有其特殊性，且在抗感染治疗、免疫抑制维持与器官功能保护之间存在需要精细权衡的矛盾。在中国医药教育协会真菌病专业委员会第六届学术会议暨第十四届深部真菌感染学术会议上，本刊特邀广州医科大学附属第一医院/国家呼吸医学中心巨春蓉教授接受专访。巨春蓉教授结合其丰富的临床经验与研究，深入剖析了移植受者IFD的核心临床特征与风险差异，并就关键的治疗策略与预防方案分享其独到的见解，为临床工作者应对这一特殊人群的感染挑战提供宝贵的参考。

《感染医线》：器官移植受者因长期使用免疫抑制剂，IFD的发生风险、临床表现与普通人群差异显著，移植受者IFD核心临床特征主要有哪些？不同移植类型的IFD风险与诊疗策略是否存在显著差异？

巨春蓉教授：实体器官移植受者在移植后需长期接受免疫抑制剂治疗，因此属于免疫受损或免疫缺陷人群，而这类人群正是IFD的高危人群。由于术后需长期甚至终身服用免疫抑制剂，其免疫功能（包括细胞免疫功能和体液免疫功能）处于低下状态，且免疫状态会随着移植时间的延长出现波动。

在移植术后早期，实体器官移植受者会使用大剂量、高强度的免疫抑制剂，该阶段免疫抑制剂用量通常为术后终身最高水平，后续只在出现急性排斥反应时，才会再次加大免疫抑制剂用量、强化免疫抑制治疗。因此，术后早期IFD的发生率相对较高。

从IFD的致病病原体来看，主要包括念珠菌、曲霉、毛霉、耶氏肺孢子菌、马尔尼菲篮状菌等，同时也存在一些少见病原体。具体哪种病原体引发IFD，取决于移植器官类型、移植后不同的时间阶段以及患者所处环境等因素。

在术后早期或围手术期，腹腔脏器移植受者若发生腹腔感染，或感染来源于供体，极易引发念珠菌感染；若念珠菌入血，还可能导致全身播散性念珠菌病，甚至并发念珠菌肺炎。需要注意的是，普通呼吸系统疾病患者或非移植受者中，原发性念珠菌肺炎极为少见，即便长期使用广谱抗生素后呼吸道检出念珠菌，若无明确组织病理学证据，也不足以确诊念珠菌肺炎。但对于实体器官移植受者，若发生腹腔感染合并血流感染，且肺部出现新发病变，就应高度警惕念珠菌肺炎的可能。

对于肾移植受者，若供体携带毛霉、曲霉等丝状真菌，术后早期或围手术期发生侵袭性曲霉病、毛霉病的概率较高。其中，毛霉病易引发血管不良事件，俗称“爆血管事件”，患者可能因大咯血或血管相关并发症导致死亡，死亡率在各类IFD中最高。

曲霉感染则是所有实体器官移植（包括肝移植、肾移植、心脏移植、肺移植、联合脏器移植）术后长期随访过程中相对常见的IFD类型，且最易累及肺部。无论何种移植类型，肺部IFD中最常见的病原体仍是曲霉，其发病率在术后中远期更高，这是因为患者长期处于免疫功能低下状态，而肺脏通过气道与外界直接相通，易受到真菌侵袭。

耶氏肺孢子菌肺炎的发病主要与机体细胞免疫功能缺陷密切相关，尤其是CD4T淋巴细胞的免疫功能受损。实体器官移植受者长期服用的三联免疫抑制剂，包括糖皮质激素、麦考酚酯类等细胞周期抑制剂，以及环孢素A、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂（CNI），会显著抑制机体细胞免疫功能，因此术后终生都存在发生耶氏肺孢子菌肺炎的风险。

随着我国实体器官移植技术的发展和移植人群的增多，临床对耶氏肺孢子菌肺炎的一级预防已较为完善：肾移植、肝移植受者术后100天内均会常规给予预防用药，临床常用的一线预防药物复方磺胺甲噁唑，我们常称之为“百炎净”，肝移植受者的预防周期通常还会延长至数月；而全球指南推荐，肺移植受者需终身进行预防，且预防剂量远低于治疗剂量，无需使用大剂量复方磺胺甲噁唑。

隐球菌肺炎相对少见，但与环境因素（如接触鸽子、蘑菇等）及地区流行性相关，因此在术后远期的实体器官移植受者中也并不罕见。

近年来，随着分子生物学诊断技术的进步，移植受者中马尔尼菲篮状菌感染的检出率不断提高，这主要源于诊断技术的提升，同时也使这类以往少见的IFD逐渐成为临床需重点关注的类型。

新型耳念珠菌是近年来国际上重点关注的真菌病原体，其耐药率高、死亡率高。我们针对实体器官移植受者开展的流行病学调查显示，无论是在尿液还是肺泡灌洗液中检出新型耳念珠菌，只要及时采取抢先治疗、联合治疗，患者的预后相对较好。

总体而言，实体器官移植受者中，毛霉感染的死亡率最高；对于曲霉、隐球菌、马尔尼菲篮状菌等引发的IFD，若能及时进行抢先诊断和抢先治疗，预后相对较好；而耶氏肺孢子菌肺炎的发病率近年来已显著下降，只要规范开展一级预防，就能有效降低发生率，即便发生感染，及时采取抢先治疗，其预后也较以往有了明显改善。我们针对华南地区胸腔脏器移植受者的流行病学研究也证实，规律的预防措施可显著降低耶氏肺孢子菌肺炎的发生率，且抢先治疗能有效改善患者预后。

《感染医线》：移植术后IFD治疗矛盾突出，在抗真菌药物选择、剂量调整、药物相互作用等方面，您有哪些关键诊疗策略与实操经验？如何在抗感染、免疫抑制和器官功能保护之间寻求平衡？

巨春蓉教授：这个问题非常关键，也是临床医生需要高度关注的重点问题。

临床常用的抗真菌药物主要分为三大类，即多烯类、三唑类和棘白菌素类。传统观点认为，棘白菌素类药物的毒副作用相对较小，与其他药物的相互作用也较少，但实际临床应用中仍需重点关注其药物相互作用。以卡泊芬净为例，它会显著降低钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物（包括他克莫司、环孢素A）的浓度，可使这类药物的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）降低30%甚至更高。因此，在初始使用卡泊芬净时，尤其是围手术期，建议密切监测他克莫司的血药浓度。若他克莫司浓度长期未达治疗窗，会显著增加实体器官移植受者发生排斥反应的风险，这一点需要引起临床医生高度重视。

三唑类药物是目前临床应用最广泛的抗真菌药物，无论是氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑还是艾沙康唑，均与CNI类药物存在显著的相互作用。其中，伏立康唑的影响最为典型，它可使他克莫司、环孢素A的浓度显著升高增幅可达2~3倍，其AUC可增加300%以上。

CNI类药物浓度显著升高，不仅会增加近期药物毒副作用，还会增加后续排斥反应的风险，如肾功能损害、心血管不良反应、心脏功能损伤等。在临床诊疗中，常有患者因曲霉感染使用伏立康唑（无论是治疗还是预防）后，出现他克莫司浓度飙升，进而导致严重肾功能损害，这一现象也需引起临床医生的高度警惕。

因此，在使用三唑类药物时，必须进行治疗药物监测（TDM），定期监测伏立康唑、泊沙康唑等药物的血药浓度，同时密切监测他克莫司的浓度。虽然艾沙康唑对CNI类药物浓度的影响相较于伏立康唑、泊沙康唑更小，但仍会升高他克莫司浓度，同样需要关注并进行TDM。

我们近期正在开展全国多中心研究，聚焦艾沙康唑在实体器官移植受者中的诊疗真实世界数据，希望通过研究明确艾沙康唑对CNI类药物的影响程度，为临床初始联合用药时，经验性调整药物剂量提供参考依据。

此外，多烯类药物（如两性霉素B的脂质体、脂质复合体、硫酸酯复合物等）均会对肾功能造成损害。若实体器官移植受者同时使用万古霉素，或使用呋塞米等利尿剂，会显著加重肾功能损害，这也是临床应用中需要重点关注的问题。

《感染医线》：面对移植受者这一特殊高危人群，临床中如何预防IFD？IFD预防的目标、用药方案及关键注意事项有哪些？

巨春蓉教授：对于实体器官移植受者而言，IFD的预防分为靶向预防和普遍预防两类。不同类型的实体器官移植，其靶向预防与普遍预防的目标、疗程及特点均存在差异。

以肺移植受者为例，由于肺脏通过气道与外界直接相通，曲霉是其最常见的感染病原体；同时，围手术期念珠菌在吻合口的定植或感染也较为常见。因此，肺移植受者需在围手术期启动普遍预防，预防病原体主要为丝状真菌（包括曲霉、毛霉）及念珠菌等，临床通常采用全身系统性用药与局部用药相结合的方式。其中，全身系统性用药以三唑类药物最为常见且易获取，可口服且支持长疗程使用。

在三唑类药物中，从氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑到新一代的艾沙康唑，其中艾沙康唑与泊沙康唑的抗真菌谱较广，可覆盖毛霉，因此术后预防若以曲霉为主、同时需兼顾毛霉，可选用泊沙康唑或艾沙康唑；若主要针对曲霉预防，则可选用伏立康唑。同时，可联合两性霉素B雾化吸入，该方式对曲霉、毛霉、念珠菌均能起到气道去定植及预防作用。

近年来，我国已出现多种新型两性霉素B制剂，相较于以往仅有的脱氧胆酸单体，目前新增了硫酸酯复合物、两性霉素B脂质体等类型。

临床中常被问及，哪种两性霉素B制剂适合雾化、雾化效果更优。循证医学研究表明，无论是脂质体、脂质复合体还是单体，其雾化用于一级预防和二级预防的失败率基本一致。对于我国患者而言，单体的性价比更高，价格更为低廉，且随着工艺改进，其副作用已显著减少，可用于预防感染。

需要注意的是，无论选用单体还是脂质体进行两性霉素B雾化吸入，雾化前均需进行气道预处理。这是因为所有两性霉素B制剂雾化时，可能引发咽喉不适、气道毒副作用，如剧烈干咳、恶心呕吐、气道痉挛、哮喘样发作等。若在雾化前给予充分干预，如雾化吸入β受体兴奋剂和/或M受体阻断剂进行气道预处理，可有效缓解上述不适症状。我们曾开展的华南地区相关调查显示，长期雾化吸入治疗可显著降低以肺移植受者为主的胸腔脏器移植受者IFD的发生率。

对于肾移植、肝移植等其他脏器移植受者，围手术期若存在腹腔脏器感染等情况，可选用棘白菌素类药物（如卡泊芬净、阿尼芬净等）进行预防。此类药物毒副作用较小，与其他药物的相互作用也较少。若需预防毛霉感染，或降低高度怀疑存在的毛霉感染风险，建议选用多烯类药物（如两性霉素B脂质体），也可联合或单用唑类药物（如泊沙康唑、艾沙康唑等）进行预防。