编者按：脓毒症患者的抗感染治疗面临一个根本性难题：标准给药方案在重症患者体内常常“失效”——药物浓度不达标、治疗失败风险升高、耐药性加速产生。即便药敏提示体外敏感，体内却无法实现有效抑菌和杀菌，这并非药物本身的问题，而是脓毒症独特的病理生理状态（分布容积增大、肾功能改变、低蛋白血症、体外生命支持等）深刻改变了药物的体内过程。2026年3月发布的最新版拯救脓毒症运动（SSC）指南的一项关键更新，正是对这一临床痛点的直接回应：β-内酰胺类延长输注从“弱推荐”上调为“强推荐”^[1]。这一转变的背后，是BLING-III等高质量研究积累的坚实证据。本文将从脓毒症患者的特殊病理生理出发，解读2026 SSC指南的PK/PD核心推荐，并以新型β内酰胺类抗生素——头孢德罗为例，探讨如何将指南原则转化为临床实践中的精准给药策略。

 

脓毒症患者的特殊病理生理特征：为何常规给药方案常常“失效”？

 

脓毒症患者不同于普通感染患者，其机体状态发生了剧烈变化，这些变化会显著影响抗菌药物在体内的“命运”——即药物的药代动力学（PK）特征。如果仍按照标准剂量给药，很可能导致药物浓度不达标，治疗失败风险增加。2026 SSC指南明确指出，抗菌治疗需根据脓毒症和脓毒性休克患者药代动力学（PK）及药效学（PD）特性的变化进行调整^[1]。

 

1. 分布容积增大：药物被“稀释”了

 

脓毒症患者全身毛细血管通透性增加，大量体液由血管渗漏至第三间隙，加之临床常需要大量积极液体复苏，使得体内的细胞外液体总量显著增加。对于许多亲水性抗菌药物（如β-内酰胺类）而言，其分布容积增大，血浆药物浓度暴露量随之下降，可能无法达到有效的治疗浓度^[2]。

 

2. 白蛋白水平改变：游离药物“多了”还是“少了”？

 

许多抗菌药物在血液中需要与白蛋白结合，只有游离的部分才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥抗菌作用、可经过肾脏排泄清除。脓毒症患者常伴有低蛋白血症，导致药物蛋白结合减少，游离药物比例增加，对于本身高蛋白结合率的抗菌药物而言，肾脏清除速率加快、导致体内有效抗菌暴露更加不足[2]。

 

3. 清除率的两极分化：肾功能亢进与急性肾损伤

 

2026 SSC指南指出，脓毒症患者可出现肾功能亢进（Augmented Renal Clearance，ARC）、急性肾损伤、低白蛋白血症等病理生理紊乱，这些都会影响体内的药代动力学特征，从而影响抗菌药物的血浆暴露水平^[1]。肾功能亢进导致药物被快速“洗出”，血药浓度迅速下降；而急性肾损伤则导致药物清除减慢，造成药物体内蓄积，增加不良反应及中毒风险。

 

4. 体外生命支持技术的干扰

 

危重脓毒症患者常需要接受持续肾脏替代治疗（CRRT）或体外膜肺氧合（ECMO）等体外生命支持干预。这些设备在挽救生命的同时，也会改变机体的循环状态，还可以通过吸附或滤过额外清除部分抗菌药物，进一步增加了给药方案的复杂性^[1]。

 

综上所述，脓毒症患者特殊的病理生理状态，使得标准给药方案下的药物浓度难以预测，治疗失败风险升高。这正是2026版拯救脓毒症指南在给药策略上做出重要调整的根本原因。

 

2026版SSC指南重磅更新：β-内酰胺类延长输注从“弱推荐”升至“强推荐”

 

β-内酰胺类抗生素（包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等）是治疗脓毒症最常用的抗菌药物。这类药物属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌效果与药物浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的时间密切相关——即%fT＞MIC。简单来说，关键不在于瞬时浓度有多高，而在于有效浓度能维持多久。

 

指南推荐的核心变化

 

2026年3月，拯救脓毒症运动（SSC）指南正式发布，其中一项重要更新是：对于脓毒症或脓毒性休克成人患者，强烈推荐在负荷剂量后采用β-内酰胺类药物的延长输注方式，而非间断推注给药。这一推荐等级从2021版的“弱推荐”上调至“强推荐”^[1]。

 

 

推荐等级上调背后的循证依据

 

指南指出，与传统的间断推注输注不同，通过延长输注时间的方式给予β-内酰胺类抗生素，能够维持稳定的β-内酰胺浓度，从而最大化这些药物的药效学效应^[1]。

 

指南的这一推荐主要基于以下关键证据：指南纳入了近期的一项系统综述和荟萃分析，包含18项随机对照试验（9,108名受试者）[3]，其中包括大型国际BLING III随机对照试验^[4]。这些试验的荟萃分析显示，延长输注可降低短期死亡率（RR 0.91；95% CI，0.85-0.97；高确定性证据），相当于每1,000名患者中减少25例死亡（95% CI，减少42例至减少8例）。在一项评估ICU外存活天数和院外存活天数的随机对照试验中，与间断输注（推注）相比，β-内酰胺类药物的延长输注很可能使ICU外存活天数增加（平均差增加1.5天，95% CI，减少0.1天至增加3.0天；中等确定性证据），并使院外存活天数增加（平均差增加1.8天，95% CI，增加0.3天至增加3.3天；高确定性证据）。

 

头孢德罗的PK/PD特性：基于更高靶标的精准给药设计

 

近年来多款新型抗菌药物陆续获批上市，涵盖新型β-内酰胺类、新型四环素类等多个类别。不同类别药物的抗菌谱、作用机制及体内药代动力学特征差异显著，亟需依据药物种类开展个体化给药指导。以铁载体头孢菌素的代表药物头孢德罗为例，其抗菌机制新颖，从研发阶段即基于更高药效靶标开展精准给药设计，为重症脓毒症患者个体化用药提供了重要支撑。

 

1. 分布容积与蛋白结合率

 

头孢德罗的几何平均分布容积（±SD）为18.0（±3.36）L，其血浆蛋白结合率（PB）为40%至60%^[5]，属于中等蛋白结合水平（常将PB范围在30%~70%的抗菌药物称为中PB抗菌药物）^[6]，主要与白蛋白结合^[5]。脓毒症患者常伴有低蛋白血症，可能导致游离药物比例增加。高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能发生显著变化——游离性药物增加，药物清除也会增加^[6]。而中等PB药物的游离药物比例波动幅度相对较小，不易出现游离药物骤增引发的安全性风险，也不会因蛋白结合过低被过度快速清除，血药暴露相对稳定，更适配重症脓毒症患者的个体化给药需求，但仍需结合临床情况综合判断。

 

2. 良好的组织分布

 

在需机械通气的肺炎患者中，稳态下接受头孢德罗2 g（或根据肾功能调整的等效剂量）3小时输注后，输注结束时上皮细胞衬液中的浓度为3.1至20.7 mg/L，输注结束后2小时为7.2至15.9 mg/L^[5]。这一数据表明，头孢德罗在肺部感染中具有良好的组织渗透性。此外，无论感染部位如何， 对于75% fT>MIC目标，头孢德罗在MIC ≤4 μg/mL时均实现PTA＞90%，可有效渗透到各个感染的靶部位，能够达到治疗浓度^[7]。

 

3. 消除半衰期与代谢途径

 

头孢德罗的终末消除半衰期为2至3小时，清除率几何平均（±SD）估计值为 5.18（±0.89）L/小时^[5]。其代谢程度极低，研究显示，单次1小时输注1g（批准推荐剂量的0.5倍）放射性标记头孢德罗后，代谢产物占比不足10%，98.6%以原形经尿液排泄^[5]。 因此，头孢德罗几乎不经肝脏代谢，肝功能不全患者基本无需调整剂量，而肾功能是影响其体内清除的主要因素。

 

4. 更高的PK/PD靶标：75% fT＞MIC

 

头孢德罗属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌效应主要取决于游离药物浓度高于最低抑菌浓度的时间（%fT>MIC）。许多传统β-内酰胺类药物采用50% fT＞MIC作为靶标，而头孢德罗的PK/PD靶标为75% fT＞MIC^[7]。这意味着头孢德罗追求在给药间隔内有75%的时间维持药物浓度超过MIC，以实现更强劲、更稳定的杀菌效果。

 

5. 基于肾功能的分层给药方案

 

基于头孢德罗98.6%以原形经尿液排泄的特点，肾功能是影响其清除的最主要因素。

 

根据头孢德罗药品说明书，推荐基于肌酐清除率（CrCL，通过Cockcroft-Gault公式估算）的分层给药方案如下^[5]：

 

• 肾功能正常（90 ≤ CrCL < 120 mL/min）：2g q8h，3小时输注

• 轻度肾功能损伤（60 ≤ CrCL < 90 mL/min）：2g q8h，3小时输注

• 中度肾功能损伤（30 ≤ CrCL < 60 mL/min）：1.5g q8h，3小时输注

• 重度肾功能损伤（15 ≤ CrCL < 30 mL/min）：1g q8h，3小时输注

• 终末期肾病（CrCL <15 mL/min）：0.75g q12h，3小时输注

• 间歇性血液透析患者：0.75g q12h，3小时输注（血液透析后应尽早给药）

• 肾功能亢进（ARC）（CrCL ≥120 mL/min）：2g q6h，3小时输注

 

接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者，应根据流出液流速调整给药方案：

 

• 流出液流速≤2 L/h：1.5g q12h，3小时输注

• 流出液流速2.1~3 L/h：2g q12h，3小时输注

• 流出液流速3.1~4 L/h：1.5g q8h，3小时输注

• 流出液流速≥4.1 L/h：2g q8h，3小时输注

 

治疗期间应根据肾功能状态变化定期监测肾功能，必要时调整剂量。

 

6. 治疗药物监测（TDM）的价值

 

2026 SSC指南指出，治疗药物监测（TDM）是一种应用PK/PD原理的给药干预措施，可能使抗菌治疗更有效、更安全^[1]。对于接受CRRT或ECMO的治疗患者，建议有条件地进行治疗药物监测，以实现个体化剂量调整。

 

总结：从指南到实践，为脓毒症患者赢得先机

 

脓毒症患者特殊的病理生理状态——分布容积增大、肾功能改变、低蛋白血症、体外生命支持——使得标准给药方案常常难以达到理想的药物暴露水平，治疗失败风险升高。

 

2026版拯救脓毒症指南将β-内酰胺类延长输注从“弱推荐”上调为“强推荐”，标志着优化给药策略已成为重症抗感染治疗的核心共识。

 

基于2026 SSC指南的PK/PD原则和β-内酰胺类药物的特性，临床医生在使用β-内酰胺类药物时可参考以下优化策略：

 

• 负荷剂量：对于危重症患者，首次给药可考虑负荷剂量，以迅速达到有效血药浓度

• 延长输注：采用3小时输注方式，而非传统的1小时输注，以维持稳定的药物浓度

• 肾功能监测与剂量调整：定期监测肌酐清除率，根据说明书分层调整给药方案，特别是对于肾功能亢进患者（≥120 mL/min）需增加给药频率

• 特殊人群：接受CRRT或ECMO的患者，建议进行治疗药物监测

 

头孢德罗作为新型铁载体头孢菌素，其PK/PD设计天然契合了精准治疗的理念：以75% fT＞MIC的更高靶标为基准，提供基于肾功能的分层给药方案，并在中国人群中验证了PTA＞90%的达标概率。对于临床医生而言，理解并应用这些PK/PD原则——包括负荷给药、延长输注、基于肾功能的剂量调整、关注特殊人群——是将指南理念转化为临床实践的关键一步。

 

从“给什么药”到“怎么给”，再到“给多少”，每一步优化都可能成为改善脓毒症患者预后的重要契机。

 

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β - 内酰胺类细水长流般的延长输注同样是胜过暴风骤雨般的短时输注。

 

参考文献

 

[1] Prescott HC, Antonelli M, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2026. Crit Care Med. 2026 Apr;54(4):e1-e124.

[2] Fujii M, Karumai T, Yamamoto R, Kobayashi E, Ogawa K, Tounai M, Lipman J, Hayashi Y. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in antimicrobial therapy for sepsis. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 May;16(5):415-430. doi: 10.1080/17425255.2020.1750597. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32238005.

[3] Abdul-Aziz MH, Hammond NE, Brett SJ, et al: Prolonged vs intermittent infusions of beta-lactam antibiotics in adults with sepsis or septic shock: A systematic review and metaanalysis. JAMA 2024; 332:638–648.

[4] Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, et al; BLING III Study Investigators: Continuous vs intermittent beta-lactam antibiotic infusions in critically ill patients with sepsis: The BLING III randomized clinical trial. JAMA 2024; 332:629–637.

[5] 注射用硫酸甲苯磺酸头孢德罗说明书，国家药品监督管理局，核准日期：2026年1月5日.

[6] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会.《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》.中华结核和呼吸杂志2018年6月第41卷第6期.

[7] Kawaguchi N, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Feb 17;65(3)e01437-20.

 

王刚 教授

山东大学齐鲁医院感染病科副主任（主持工作），主任医师，教授

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中华医学会科普分会创作与传播学组委员

山东省感染性疾病质控中心副主任

山东省风湿免疫医防融合转化重点实验室副主任

首届齐鲁人才工程卫生健康人才（公共卫生）

山东省公共卫生重点学科带头人

Infectious Medicine 副主编

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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