编者按：脓毒症是重症医学科最常见的危重症之一，每年影响全球数百万人，在受其影响的患者中，每3到6人中就有1人死亡^[1]。早期、及时、有效的抗菌药物治疗是改善脓毒症患者预后的核心策略。然而，长期以来临床实践中存在一个困境：一方面，延迟启动抗菌药物与脓毒性休克患者病死率升高密切相关；另一方面，过度使用广谱抗菌药物会引发耐药菌产生^[2-3]。疗程过长、未能及时评估停药时机，延长抗菌药物的暴露等，会进一步加剧耐药菌的产生、抗菌药物相关并发症及脏器损伤风险。因此，如何在"时间窗"与"精准性"之间找到平衡点，既做到合理启动治疗，又能依据病原学结果和生物标志物动态评估病情，及时把握降阶梯节点、避免不必要的长疗程，是当前脓毒症抗菌治疗的关键问题。

 

抗菌药物启动时机与评估指标：追求精准的"黄金时间"

 

1. 脓毒症分层启动原则

 

2026年发布的《拯救脓毒症运动国际指南》（SSC 2026指南）对此提出了分层管理的策略^[4]。该指南将脓毒症患者分为高风险组和中风险组，针对不同风险组制定了差异化的抗菌药物启动方案。这一分层策略的核心理念在于：并非所有疑似脓毒症患者都需要在1小时内启动抗菌药物，而是应根据患者的临床风险程度进行个体化决策。

 

高风险组包括脓毒性休克患者或确诊或高度疑似脓毒症的患者。对于这一群体，指南强调"时间即生命"的治疗理念，推荐在识别后1小时内立即启用静脉抗菌药物。Kumar等^[2]的经典研究早已证实，脓毒性休克患者每延迟1小时启动有效抗菌药物，病死率将升高7.6%。

 

中风险组包括疑似脓毒症但无休克表现的患者。对于这一群体，指南采取"快速检查、限时决策"的策略。具体而言，建议进行不超过3小时的快速诊断评估，包括影像学检查、实验室检查及病原学采样。若仍怀疑存在感染，应在3小时内给予抗感染治疗。这一策略的合理性在于：中风险患者的血流动力学相对稳定，短时间内进行充分的病原学评估有助于明确诊断，避免不必要的广谱抗菌药物暴露。

 

2. 经验性抗CRO治疗的风险评估

 

碳青霉烯耐药菌（CRO）感染是当前重症医学领域面临的严峻挑战。随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的检出率逐年上升，给临床治疗带来了极大困难^[5]。然而，经验性抗CRO治疗并非适用于所有患者，盲目覆盖CRO不仅不能改善预后，反而可能加速耐药菌的产生^[6]。

 

因此，临床医生需要对患者进行系统的风险评估，识别具有CRO感染高危因素的患者。目前公认的高危因素包括：既往有CRO的感染或定植史、抗菌药物使用时间>7 d、90 d内使用过碳青霉烯类抗菌药物、存在长期慢性基础疾病、存在免疫抑制的基础情况、存在ICU侵入性操作（如中心静脉导管、气管切开等）、入住ICU时间>10 d等。经验性使用抗菌药物前，应完善相关病原学检查，如细菌培养及药物敏感性试验、病原微生物的基因学检测等，并参照流行病学调查结果，谨慎选择敏感抗菌药物^[7]。2026版SSC指南提出[4]，经验性治疗是否覆盖MDR病原体，应综合权衡四个因素：患者感染MDR的可能性、漏治的风险、过度覆盖的危害以及患者疾病严重程度。对高风险患者，漏治代价高，应积极覆盖；对低风险患者，盲目扩大覆盖会增加毒性、耐药压力和成本，因此推荐基于风险分层、选择性覆盖的高危患者覆盖策略。

 

3. 临床筛查评分与AI诊断前沿

 

早期识别脓毒症和脓毒性休克是改善预后的关键环节。长期以来，qSOFA（快速序贯器官衰竭评估）评分被广泛用于脓毒症的床旁筛查。然而，近年来的大量研究揭示了各评分系统的不同特征与临床适用场景。2023年发表的一项系统综述和荟萃分析纳入了57项研究，对SIRS、SOFA、qSOFA和NEWS进行了比较，结果显示，在脓毒症预测方面，SIRS表现出高灵敏度（0.85）但低特异度（0.41），qSOFA表现出低灵敏度（0.42）但高特异度（0.98），而NEWS则表现出较高灵敏度（0.71）和较高特异度（0.85），展示了良好的脓毒症诊断能力^[8]。另一项针对急诊脓毒症患者的研究亦证实[9]，qSOFA评分≥2预测28天病死率的敏感性仅为61.9%，显著低于SIRS（≥2）的82.7%和SOFA（≥2）的99.1%（P<0.001），且超过一半的脓毒症患者（53.1%）和超过三分之一的死亡患者（38.1%）其qSOFA评分<2，完全处于筛查盲区。因此，基于现有证据，2026版SSC指南建议使用NEWS、NEWS2、SIRS或MEWS，而不是单独使用qSOFA作为单一的筛查工具来筛查住院的急性病患者^[4]。

 

近年来，人工智能（AI）和数字医学技术的发展为脓毒症的早期诊断带来了新的突破。根据一项2025年发表的叙述性综述，众多AI模型在预测脓毒症和病死率方面的曲线下面积（AUC）值超过0.90，显著高于传统的qSOFA和SIRS评分。一些AI系统，如靶向实时早期预警系统（TREWS）和InSight，已在临床中得到验证，并显著缩短了治疗启动时间^[10]。Thiboud等开发的一种机器学习模型（SEPSI Score），利用法国Valenciennes医院45,127例患者数据，采用梯度提升树方法构建了SEPSI Score预测模型。结果显示，该模型的阳性预测值为0.610，显著高于SOFA评分的0.174。在脓毒症确诊前3小时，SEPSI Score的准确性已超过所有被测试的现有评分系统，且半数脓毒症病例可提前至少48小时被检出。研究结论认为，SEPSI Score能够准确预测脓毒症的早期发生，性能优于现有评分工具，有望在全院范围内实现脓毒症患者的早期管理，但其对发病率和病死率的影响仍需进一步评估^[11]。尽管AI模型在预测脓毒症方面显示出良好的前景，但未来仍需更多大规模前瞻性临床试验来验证其对改善患者最终临床结局的实际贡献。

 

4. 药物选择：新型抗菌药物的应用

 

新型抗菌药物的早期精准使用能够降低重症感染患者的临床预后。一项多中心回顾性队列分析对美国161家医疗机构的数据进行了筛查，纳入2018年至2022年住院1–365天、接受抗菌治疗≥24小时的患者，旨在了解真实世界中新型抗菌药物（包括头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦等）的使用情况。结果显示，对肠杆菌目感染患者，延迟启动（＞210小时）较早期启动（＜26小时）的病死率显著更高（OR 1.96，95% CI 1.12–3.42，P=0.0182），提示不恰当使用抗菌药物以及新型抗菌药物启动延迟，与住院时间延长和院内死亡率升高相关^[12]。

 

在重症CRO感染的早期药物选择中，头孢德罗（Cefiderocol）作为一种新型铁载体头孢菌素，显示出良好的应用前景。头孢德罗作用机制独特：通过"特洛伊木马"策略，利用细菌自身的铁转运系统主动穿过外膜屏障，进入细菌胞内并达到高浓度，从而克服多种碳青霉烯耐药机制，对产生丝氨酸-β-内酰胺酶、头孢菌素酶、金属酶和苯唑西林酶的肠杆菌目、假单胞菌属和不动杆菌属分离株均保持较强的抗菌活性^[13]。

 

多项大型随机对照试验验证了头孢德罗的临床疗效。APEKS-NP研究[14]是一项随机、双盲、多中心的非劣效性试验，纳入了300例革兰氏阴性菌医院获得性肺炎（HAP/VAP）患者，比较了头孢德罗与大剂量美罗培南延长输注的疗效。结果显示，头孢德罗组的14天全因病死率为12.4%，与美罗培南组的11.6%相当。CREDIBLE-CR研究^[15]则专门针对碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CR-GNB）感染，纳入了152例患有医院获得性/呼吸机相关性肺炎、血流感染、脓毒症或复杂性尿路感染，并感染碳青霉烯耐药革兰阴性菌的患者，以2:1随机分配，分别接受头孢德罗与最佳可用治疗方案（BAT）治疗。结果显示，头孢德罗对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（包括产OXA-48和产MBL菌株）具有良好的临床和微生物学疗效，其疗效与BAT相当，在复杂性尿路感染中微生物学根除率显著优于BAT（52.9% vs. 20.0%），且安全性良好。

 

此外，在一项大型回顾性观察研究（PROVE研究）的美国亚组分析中^[16]，纳入了508例美国住院患者，其中57.3%在启动头孢德罗治疗时处于ICU，47.6%接受器官支持，93.3%至少具备一种碳青霉烯耐药菌感染的高危因素。结果显示，头孢德罗用于碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染患者的总体临床治愈率为70.1%，30天病死率20.7%。与挽救治疗（治愈率54.3%）相比，经验性或目标治疗（治愈率分别为73.7%和72.3%）能获得更好的临床结局，进一步支持头孢德罗用于CRO感染时的早期应用的临床价值。

 

何时停用或调整抗CRO治疗：基于动态评估的"降落伞计划"

 

1. 感染源控制：停药的物理前提

 

在重症CRO感染的治疗中，感染源控制是抗菌药物发挥作用的物理前提。无论抗菌药物的杀菌活性多么强大，如果感染源（如脓肿、坏死组织、感染性导管等）未被有效清除，细菌将持续释放入血，导致感染无法控制^[17]。2026版SSC指南建议，在识别感染源后，理想情况下应在6小时内完成源头控制，包括引流脓肿、移除感染导管、清创坏死组织等^[4]。

 

2. 降阶梯治疗：从"全面轰炸"到"精准打击"

 

抗菌药物降阶梯治疗（ADE）指停用经验性联合方案中的一种或多种药物，或由广谱转为窄谱治疗。ADE旨在减少广谱抗菌药物暴露，在不损害患者结局的前提下，降低耐药菌发生风险。不充分初始经验治疗会增加脓毒性休克病死率，而ADE为广谱经验治疗提供了“安全网”，一旦病原明确即可降阶梯以减少抗菌药物对机体微生物组的损伤。因此，尽管ADE临床获益尚未被充分证实，若应用不当可能带来疗程延长、为过度经验性治疗提供借口、以及破坏微生物组等不良影响，其仍是ICU抗感染精准化管理的重要策略^[18]。2026版SSC指南建议，在病原学和药敏明确时应积极降阶梯，即使培养阴性，只要临床情况持续改善，也可酌情考虑降阶梯。对于未证实感染者，应持续排查其他病因并及时停用不必要的经验性治疗^[4]。

 

3. 生物标志物指导的疗程管理

 

抗菌药物疗程的确定是重症CRO感染管理中的另一个关键问题。传统的做法是根据感染部位和病原体类型设定固定的疗程（如14天），但近年来的研究表明，过长的疗程不仅不能改善预后，反而会增加耐药菌的产生和不良反应的发生^[19]。因此，基于生物标志物的动态疗程管理逐渐成为新的趋势。

 

降钙素原（PCT）是目前研究最为深入的脓毒症相关生物标志物之一。虽然PCT不用于脓毒症的确诊，但在决定何时停药方面具有极高价值。PCT的动态变化能够反映感染的控制情况[20]。2026版SSC指南建议，对初始诊断为脓毒症/脓毒性休克、已完成感染源控制但最佳疗程仍难以精准界定的成人患者，建议用“降钙素原+临床评估”模式代替单纯依靠临床评估来指导何时停用抗微生物治疗。2025年发表的ADAPT-Sepsis研究[21]纳入了超过2700例脓毒症患者，比较了PCT驱动的停药与标准治疗的临床效果。结果显示，每日监测降钙素原（PCT），按阈值指导停药组的抗菌药物疗程平均为9.8天，显著低于标准治疗的10.7天（平均差0.88天，P=0.01），且28天全因病死率不劣于标准治疗（非劣效界值5.4%）；而C反应蛋白（CRP）指导组未能缩短抗菌药物疗程，且病死率非劣效性结论无法确立。该研究证实PCT可在不增加死亡风险的前提下安全减少抗菌药物暴露，而CRP则对于停药时机的指导价值有限，提示不同生物标志物在指导停药决策中存在“选择性有效”的不足。尽管如此，降阶梯治疗（包括生物标志物辅助决策）仍是ICU减少广谱抗菌药物压力、延缓耐药的重要策略。

 

总结：个体化治疗的闭环

 

随着抗菌药物管理理念的不断深化、新型抗菌药物的研发以及AI辅助诊断技术的应用，重症CRO感染的个体化治疗将更加精准、高效。然而，我们也应清醒地认识到，耐药菌的进化速度远快于新药的研发速度，抗菌药物管理仍然是遏制耐药菌传播的根本策略。未来，基于多组学数据和人工智能的精准医学方法，有望为重症CRO感染的个体化治疗开辟新的方向。

 

参考文献

 

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潘纯 教授

四川省医学科学院·四川省人民医院重症医学中心 主任

主任医师，博士生/博士后导师，教育部长江学者

“天府峨眉计划”创新领军人才及创新团队负责人

“蓉漂计划”创新领军人才

中华医学会重症医学分会青年学组成员

中国微循环学会重症微循环专委会副主任委员

四川省医学会重症医学分会委员

四川省医师学会重症医学医师分会常务委员

四川省康复医学会重症医学分会主任委员

 

来源：《感染医线》

 

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