编者按：碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染已成为全球公共卫生的重大威胁，其治疗选择极为有限，临床医生常面临“无药可用”的困境。新型β-内酰胺酶抑制剂的研发为突破这一难题带来了希望。在2026年欧洲临床微生物学与感染病学会全球大会（ESCMID Global）上，当地时间4月18日上午，在主题为“今日之抗生素，明日之希望：从首次人体试验到研究”（Tomorrow’s antibiotics today: from first-in-human to phase III）的1小时口头报告环节中，一项题为“头孢吡肟/纳库巴坦和氨曲南/纳库巴坦对比最佳可用疗法治疗碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌所致复杂性尿路感染/急性肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关细菌性肺炎、复杂性腹腔内感染成人患者的疗效与安全性：INTEGRAL-2单盲随机III期试验”（Efficacy and safety of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam vs best available therapy in adults with cUTI/AP, HABP/VABP, cIAI due to carbapenem resistant Enterobacterales: INTEGRAL-2, single-blind, randomised phase III trial）的研究公布了最新进展。《感染医线》特邀首都医科大学附属北京同仁医院乔庐东教授进行点评。

 

研究简介

 

研究背景

 

纳库巴坦是一种新开发的二氮杂双环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂，可与头孢吡肟或氨曲南联合使用。本研究旨在评估头孢吡肟/纳库巴坦和氨曲南/纳库巴坦对比最佳可用疗法在CRE感染成人患者中的疗效和安全性。

 

研究方法

 

本项INTEGRAL-2研究是一项全球性、III期、多中心、随机、单盲研究，在欧洲和亚洲14个国家的64个中心入组了因CRE导致复杂性尿路感染、急性单纯性肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关细菌性肺炎和复杂性腹腔内感染的成人患者。患者按2:1:1的比例随机分配，接受静脉注射头孢吡肟/纳库巴坦或氨曲南/纳库巴坦（每8小时一次，持续5-14天）或最佳可用疗法。随机化按诊断和地理区域进行分层。主要疗效终点是在所有感染类型中，疗效评估访视时达到总体治疗成功的患者比例，在微生物学证实的CRE改良意向治疗人群中评估。安全性评估在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05905055）。

 

研究结果

 

在2023年9月至2025年3月期间，共115例患者被随机分组，68例被纳入主要疗效分析（头孢吡肟/纳库巴坦组25例，氨曲南/纳库巴坦组21例，最佳可用疗法组22例）。最常见的碳青霉烯耐药病原体为肺炎克雷伯菌（57例，占83.8%）。主要终点达成率分别为：头孢吡肟/纳库巴坦组44.0%（11/25），氨曲南/纳库巴坦组47.6%（10/21），最佳可用疗法组27.3%（6/22）（图1）。

 

在安全性人群中，治疗期间出现的不良事件报告率分别为：头孢吡肟/纳库巴坦组58.5%（24/41），氨曲南/纳库巴坦组85.7%（30/35），最佳可用疗法组69.2%（27/39）。无治疗相关死亡。

 

图1. 微生物学证实的CRE改良意向治疗人群中疗效评估访视时的主要终点——总体治疗成功

 

研究结论

 

头孢吡肟/纳库巴坦组和氨曲南/纳库巴坦组的总体治疗成功结局均呈现高于最佳可用疗法组的趋势。头孢吡肟/纳库巴坦和氨曲南/纳库巴坦可作为碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的有效治疗选择。

 

专家点评

 

碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染日益增多，已成为临床抗感染治疗的重点与难点。尽管新型抗菌药物的研发上市缓解了部分临床困境，但CRE基因型复杂，对现有药物不敏感及新药耐药性的出现，仍常导致临床治疗束手无策。

 

本研究为III期多中心单盲随机对照试验，研究人群覆盖复杂性尿路感染、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关细菌性肺炎、复杂性腹腔内感染等CRE所致危重感染。结果显示，头孢吡肟/纳库巴坦与氨曲南/纳库巴坦两种新型复合制剂的治疗成功率显著优于最佳可用疗法，且安全性良好，无治疗相关死亡，显示出良好的临床应用前景。

 

该类药物核心优势在于，纳库巴坦可覆盖A类、C类、D类β-内酰胺酶及部分金属酶，其中氨曲南/纳库巴坦组合更能突破金属酶介导的耐药，抗菌谱广且针对性强。在多重耐药尿路感染高发、碳青霉烯类药物疗效下降的当下，该方案可有效弥补现有治疗方案的不足，降低对替加环素、多黏菌素等高毒性药物的依赖，对改善重症CRE感染患者预后、优化抗菌药物合理应用等方面具有重要临床价值，为临床医生面对CRE感染治疗提供了重要新选择。

 

尽管研究存在样本量偏小、单盲设计可能带来偏倚、氨曲南组合不良事件率偏高，以及长期疗效与耐药筛选风险尚不明确等局限性，但总体而言，该研究为CRE感染的治疗提供了有价值的新证据和新选择。

 

▌参考文献：

[1]. R. Takaya, K. Yanagihara et al. Efficacy and safety of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam vs best available therapy in adults with cUTI/AP, HABP/VABP, cIAI due to carbapenem resistant Enterobacterales: INTEGRAL-2, single-blind, randomised phase III trial. O0107. ESCMID Global 2026.

 

乔庐东 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

泌尿外科、主任医师、博士

国家卫健委抗菌药物专委会感染工作组委员

中华医学会泌尿外科学分会感染与炎症学组副组长

北京医学会泌尿外科学分会第12届委员

北京医学会泌尿外科学分会感染学组副组长

华北结石病防治基地委员

参编国内多篇尿路感染相关指南和共识

 

来源：《感染医线》

 

声 明

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