编者按：依拉环素是一种新型全合成氟环素类抗生素，属于四环素类，于2018年获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗严重感染，如复杂性腹腔感染。在研究依拉环素在中国cIAI患者中的疗效之前，建立针对中国人群的流行病学折点（ECOFF）至关重要。近期，《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》于2024年7月发表了一项多中心研究，对2500株中国临床分离的常见腹腔感染病原体进行了抗菌药物敏感性测试，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌各500株，旨在建立依拉环素针对上述病原菌的ECOFF值，以区分野生型和非野生型菌株^[6]。本期我们特邀深圳市第二人民医院施睿教授、西安交通大学第一附属医院张靖垚教授、河南科技大学第一附属医院胡萌教授、山东大学齐鲁医院陈晓梅教授，围绕该研究的核心发现及2024年SIS指南更新，共同解读依拉环素对复杂腹腔感染病原菌的抗菌活性及其临床意义。

 

■ 研究简介

 

研究方法

从中国五家医院（2017-2020年间）收集了2500株非重复临床分离株，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌各500株。采用微量肉汤稀释法测定依拉环素的最低抑菌浓度（MIC），浓度范围为0.004–512 mg/L。根据欧洲临床微生物学和感染病学会（EUCAST）指南，通过视觉评估法和ECOFFinder软件计算依拉环素对上述5种常见cIAI病原菌的ECOFF值^[6]。

 

研究结果

结果显示，所有菌株的依拉环素MIC范围为0.004–16 mg/L。依拉环素对五种菌株的ECOFF值分别为：大肠杆菌0.5 mg/L，肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌2 mg/L，鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌0.25 mg/L，与EUCAST最新发布的依拉环素ECOFF值一致。大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌中NWT菌株的比例分别为3.6%、4.2%、4.6%、23.6%和6.2%^[6]。

 

表：依拉环素对五种病原菌的MIC分布、ECOFF值以及五种菌株中NWT菌株比例

 

结论与讨论

本研究确定的依拉环素对五种病原菌的ECOFF值，可有效区分野生型与非野生型菌株。鉴于依拉环素对所有测试菌株显示出的良好抗菌活性（MIC范围0.004–16 mg/L），它有望成为治疗常见革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌所致复杂性腹腔感染的重要四环素类药物选择。

 

■ 专家点评

 

深圳市第二人民医院

施睿教授

 

在临床实践中复杂腹腔感染（cIAIs）是临床重症感染的“重灾区”，病原菌耐药性的持续升级给治疗带来严峻挑战。2024年发表于《J Antimicrob Chemother》的一项多中心研究，聚焦依拉环素对中国cIAIs常见病原菌的抗菌活性，其数据为临床抗感染治疗提供了关键支撑。

 

药物背景：新型四环素类抗生素的突破

 

依拉环素是新型全合成氟环素类抗生素，属于四环素类，2018年获美国FDA批准用于复杂腹腔感染等严重感染的治疗。作为四环素类的创新药物，它在化学结构和抗菌机制上实现了突破，对多重耐药菌展现出独特优势，成为临床对抗耐药菌感染的新希望。

 

研究设计：多中心大样本的临床循证

 

研究团队从中国5家医院收集了2017-2020年间的2500株非重复临床分离株，涵盖大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌，每种病原菌各500株。采用微量肉汤稀释法测定依拉环素的最低抑菌浓度，并依据欧洲临床微生物学和感染病学会指南，通过视觉评估和ECOFFinder软件计算流行病学折点，以区分野生型和非野生型菌株。这种多中心、大样本的设计，确保了数据的代表性和可靠性，为临床应用提供了扎实的循证基础。

 

研究结果：依拉环素抗菌活性呈现覆盖广、强度高特点

 

研究结果显示，依拉环素对所有测试菌株的MIC范围为0.004-16 mg/L，展现出广泛且强大的抗菌活性。结合具体病原菌分析如下：

 

革兰氏阴性菌：

大肠杆菌：MIC范围0.03-2 mg/L，MIC₅₀为0.12 mg/L，MIC₉₀为0.5 mg/L，对这类肠道常见致病菌抑制作用显著；

肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌：MIC范围0.03-16 mg/L，MIC₅₀均为0.5 mg/L，MIC₉₀均为2 mg/L，对产酶型革兰氏阴性菌仍保持良好活性；

鲍曼不动杆菌：MIC范围低至0.004-4 mg/L，MIC₅₀仅0.06 mg/L，对这一“多重耐药菌代表”展现出优异的抑制潜力，为临床治疗鲍曼不动杆菌感染提供了新选择。

 

革兰阳性菌：

金黄色葡萄球菌：MIC范围为0.004-1 mg/L，MIC₉₀为0.12 mg/L，对革兰阳性菌的抑制作用同样突出，覆盖了腹腔感染中革兰阳性菌的致病环节。

 

研究确定了依拉环素对五种病原菌的ECOFF值：大肠杆菌0.5 mg/L，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌2 mg/L，鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌0.25 mg/L，且与EUCAST最新发布的ECOFF值一致。这一数据为临床区分“野生型”和“非野生型”菌株提供了明确阈值，助力耐药监测和精准用药。

 

从NWT菌株比例看，大肠杆菌3.6%、肺炎克雷伯菌4.2%、阴沟肠杆菌4.6%、鲍曼不动杆菌23.6%、金黄色葡萄球菌6.2%。除鲍曼不动杆菌外，其余菌种NWT比例较低，说明依拉环素目前在多数腹腔感染病原菌中仍保持较好的敏感性，为临床初始经验性治疗提供了信心。

 

临床意义与应用前景

 

基于上述研究数据，依拉环素凭借对革兰氏阴性菌和革兰阳性菌的良好抗菌活性，有望成为复杂腹腔感染治疗的重要四环素类药物选择。在临床应用中，它既可以用于经验性抗感染治疗，也可通过ECOFF值指导下的精准用药，优化治疗方案、减少耐药发生。对于重症cIAIs患者，依拉环素的强抗菌活性能够有效控制感染进展，为后续治疗争取时间。

 

综上，依拉环素在复杂腹腔感染病原菌中展现的卓越抗菌活性，使其在临床抗感染“武器库”中占据重要地位。它不仅为临床医生提供了对抗耐药菌的新工具，更通过精准的药敏数据和ECOFF阈值，推动了复杂腹腔感染治疗向“精准化、个体化”迈进，为改善患者预后、破解耐药困境贡献了关键力量。

 

西安交通大学第一附属医院

张靖垚教授

 

2024年外科感染学会（SIS）发布的《腹腔内感染管理指南（2024年更新版）》基于耐药菌流行现状与新型药物进展，对腹腔感染（IAI）治疗方案作出重要调整，其中依拉环素获1A级强烈推荐用于经验性抗菌治疗，为临床用药提供关键指导。

 

SIS自1992年首次制定IAI管理指南后，已历经3次更新。本次指南编写小组通过系统检索2016-2024年2月PubMed、Cochrane图书馆等数据库的随机对照试验、系统综述及荟萃分析，采用GRADE系统评估证据，经编写成员投票确定最终建议，确保推荐的科学性与严谨性。

 

指南对依拉环素的推荐主要基于高质量临床证据：两项3期非劣效性随机对照试验（RCT）显示，在541例及400例IAI患者中，依拉环素分别与厄他培南、美罗培南疗效相当，均达到非劣效标准；此外，涵盖2期及3期RCT的荟萃分析进一步证实其临床疗效与对照药物相似。同时，因依拉环素抗菌谱更广，指南亦弱推荐（2-C级）其用于高风险IAI患者治疗。

 

值得注意的是，基于荟萃分析显示替加环素存在全因死亡及严重不良反应高风险，指南明确反对将其用于低、高风险患者的经验性治疗。作为新型氟环素类药物，依拉环素疗效不劣于碳青霉烯类抗生素，此次指南更新不仅丰富了IAI治疗选择，更对优化耐药菌感染治疗策略、提升患者用药安全性具有重要意义。

 

河南科技大学第一附属医院

胡萌教授

 

我主要有以下几点与大家分享。

 

耐药形势严峻

当前，微生物药物耐药性已成为全球十大公共卫生威胁之一。据世界卫生组织预测，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，超过肿瘤导致的死亡人数。在我国，产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌持续处于较高水平，碳青霉烯类耐药菌检出率不断增加。数据显示，鲍曼不动杆菌的多重耐药菌检出率高达94%，肺炎克雷伯菌中多重耐药菌株也占90%，每种耐药菌在2019年均导致全球5万以上的感染患者死亡。在此背景下，新型抗菌药物的研发和合理应用至关重要。

 

依拉环素的抗菌机制

依拉环素是一种新型全合成氟环素类抗菌药物，属于四环素大类。其作用机制是通过特异性与细菌核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰-tRNA与A位点相连接，从而抑制肽链的延长，影响细菌蛋白质的合成。依拉环素具有非常广的抗菌谱，可有效覆盖临床常见的革兰氏阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、非典型病原菌和多重耐药菌。

 

抗菌活性特点

依拉环素对多种耐药菌株均表现出强效的抗菌作用，尤其对产ESBL或产金属β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、CRE、CRAB、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及耐万古霉素肠球菌均具有较强的体外抗菌活性。根据最新的新加坡体外数据，依拉环素对泛耐药鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活性显著优于替加环素。依拉环素在体内分布广泛，组织渗透性强，其在腹腔、肺等组织浓度很高，血浆及肺部暴露量均高于替加环素1.5到2.5倍。

 

临床疗效评估

多项临床研究证实了依拉环素的良好疗效。一项Ⅱ期临床研究显示，依拉环素在复杂性腹腔内感染中的疗效与厄他培南相当，且依拉环素具有更快的退热潜在优势。依拉环素临床应用综合评价项目中期报告显示，经依拉环素治疗3天的整体有效率为91.1%，治疗结束时的总体有效率为90.1%，患者平均3.2天即可退热。从病原体分析来看，依拉环素对不同病原体的治疗结束时有效率分别为：大肠埃希菌94%、鲍曼不动杆菌91%、肺炎克雷伯菌91.2%、嗜麦芽窄食单胞菌90.3%。

 

安全性评价

依拉环素在临床试验中也显示出良好的安全性特征。一项纳入1184例患者的RCT研究显示，依拉环素具有良好的安全性和耐受性，无需对肾脏损害患者调整剂量，也可安全地用于青霉素过敏患者。

 

临床应用建议

依拉环素常规采用静脉给药，成人推荐剂量为一次100mg（或按体重1mg/kg），每12小时给药一次，可根据患者感染严重程度进行相应调整，平均给药时间约为两周。

 

展望

依拉环素已被国内外多个指南推荐用于包括碳青霉烯类耐药的多重耐药革兰氏阴性菌感染。2020年美国感染学会（IDSA）治疗耐药革兰氏阴性菌感染指南也推荐依拉环素作为治疗选择。真实世界研究数据进一步支持了依拉环素的疗效与安全性，一项纳入3369例来自ICU和血液科患者的大规模研究显示，依拉环素在危重症患者中具有重要应用价值。依拉环素不仅限于复杂性腹腔感染的治疗，在血流感染、肺部感染等领域的应用潜力也逐步得到印证。随着更多临床证据的积累，依拉环素有望为更多耐药菌感染患者提供新的治疗选择。

 

山东大学齐鲁医院

陈晓梅教授

 

依拉环素是一种新型全合成氟环素类抗生素，属于氟环素类，于2018年获得美国FDA批准用于治疗严重感染，如复杂性腹腔感染。在研究依拉环素在中国复杂性腹腔感染患者中的疗效之前，中国的研究者首先对2500株常见病原体进行了抗菌药物敏感性测试，以期建立依拉环素的流行病学折点（ECOFF）。这些病原体主要包括五类：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌，即四种杆菌和一种球菌。

 

这篇文献发表在2024年7月的《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》，是一项多中心研究，旨在为中国复杂性腹腔感染患者提供依拉环素的疗效数据，并建立针对常见病原体的ECOFF值。ECOFF是用来区分野生型和非野生型菌株的界值。

 

研究方法方面，研究共收集了2500株非重复临床菌株，即上述五种常见腹腔感染病原菌各500株，来自中国五家医院2017年至2020年间的分离株。采用微量肉汤稀释法测定依拉环素的MIC值，MIC范围为0.004至512 mg/L。根据欧洲临床微生物学和感染病学会（EUCAST）指南，通过视觉评估法和ECOFFinder软件计算依拉环素对上述五种常见腹腔感染病原菌的ECOFF值。

 

研究结果显示，所有菌株的依拉环素MIC范围为0.004至16 mg/L。依拉环素对五种菌株的ECOFF值分别为：大肠杆菌0.5 mg/L，肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌2 mg/L，鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌0.25 mg/L。这一结果与EUCAST最新发布的依拉环素ECOFF值一致。

 

研究结论表明，通过本研究确定的依拉环素对五种病原菌的ECOFF值，能够有效区分野生型和非野生型菌株。鉴于依拉环素对所有测试菌株均显示出良好的抗菌活性，其MIC范围为0.004至16 mg/L，因此依拉环素有望成为治疗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌所致复杂性腹腔感染的重要四环素类药物选择。通过ECOFF值的测定，无论野生型还是非野生型菌株，依拉环素均展现出良好的抗菌活性。

 

参考文献

1.Zhang J, et al. Infect Drug Resist. 2018 Nov 15;11:2311-2319.

2.Li G, et al. Surg Infect (Larchmt). 2015 Aug;16(4):461-5.

3.Jang JY,et al. Surg Infect (Larchmt). 2015 Aug;16(4):436-42.

4.Augustin P, et al. Crit Care. 2010;14(1):R20.

5.Chen YH, et al. Curr Opin Infect Dis. 2012 Oct;25(5):590-5.

6.Jing R, et al. J Antimicrob Chemother. 2024 Sep 3;79(9):2246-2250.

 

施睿

深圳市第二人民医院（深圳大学附属第一医院）

副主任医师 医学硕士、肺结节多学科精准治疗门诊秘书

中国肺癌防治联盟早期肺癌物联网管理专委会常委、

广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会委员、

广东省肿瘤康复学会委员、

深圳市抗癌协会肺结节专业委员会副主任委员、

深圳市医学会第八届呼吸病专业委员会委员（间质性肺疾病学组副组长）、

深圳市医师协会呼吸内科医师分会第三届理事会理事。

 

师从复旦附属中山医院白春学教授学习AI辅助肺癌早期诊治技术，获得“中国肺癌防治联盟-AI辅助肺结节评估专家证书。负责中国肺癌防治联盟深圳 AI 辅助肺结节诊治分中心工作。

 

张靖垚

博士

西安交大一附院 外科ICU

副主任医师、副研究员 博士生导师（学术型）；

外科重症与生命支持教育部重点实验室 副主任；

中国医学装备协会重症医学装备技术分会 秘书长

中国标准化协会卫生健康专业委员会 副秘书长；

陕西省保健学会第四届理事会 副秘书长；

2019年重症医学青年科学家奖；

中国腹腔重症协作组（CAICA）核心成员；

主持国家自然科学基金项目3项；

以第一/通讯作者在Nature，Redox Biology，International Journal of Biological Sciences，中国实用外科杂志、中华消化外科杂志等学术期刊上发表论文30余篇；

Nature审稿人

 

胡萌

河南科技大学第一附属医院

河南科技大学第一附属医院血液科 副主任医师，医学硕士

河南省研究型医院学会造血干细胞移植专业委员会 委员

河南省MDS学组委员

洛阳市血液学会委员

2017年在北大人民医院专修单倍体造血干细胞移植

2019年以色列瑞本医院访问学习

主要研究方向：白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的治疗和造血干细胞移植

 

陈晓梅

山东大学齐鲁医院 重症医学科 主任医师 硕士生导师

美国明尼苏达梅奥诊所访问学者

中华医学会重症医学分会第五届委员

中国医师协会重症医学分会 第三届委员

中国医师协会体外生命支持分会 第一届委员

中国病理生理危重病医学分会 委员

中国老年医学学会重症医学分会 常委

中国非公医疗学会体外生命支持学会 常委

山东医学会重症医学分会第五届副主委

山东医师协会重症医学分会 常委

山东省老年医学会重症医学分会主任委员

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