编者按：碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的患病率不断上升，对全球健康构成了重大威胁^[1]。头孢他啶/阿维巴坦（CZA）已成为治疗CRKP感染的首选药物，不再推荐使用多黏菌素^[2]。抗生素的最低抑菌浓度（MIC）可随细菌接种量增加而显著增加，在CZA中已观察到这种现象，表明当使用抗菌药物单药治疗重度感染时存在潜在的失败风险^[3]。替加环素已显示出对CRKP的体外活性，当与多黏菌素联合使用时，可能会增强临床结局^[4,5]。依拉环素是一种较新的四环素衍生物，对于CRKP的体外活性被认为与替加环素相当^[6]。《J Infect Public Health》期刊于 2024年5月发表了⼀项体外活性分析，旨在探讨依拉环素和替加环素与多黏菌素-B或CZA 联合治疗的协同作用^[7]。 本期，我们特邀郑州大学第一附属医院秦翠红教授、江苏省人民医院李金海教授、重庆新桥医院刘双林教授，共同解读该研究，探讨依拉环素联合多黏菌素B作为CRKP潜在优效治疗方案的价值与前景。

 

研究简介

 

研究方法

 

体外活性研究，纳入40株CRKP临床分离株， 其中一半产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC），另一半产金属β内酰胺酶（MBL），通过实验室评估了四种抗菌药物（依拉环素、替加环素、多黏菌素-B和 头孢他啶/阿维巴坦） 的最低抑菌浓度（MIC），并使用棋盘格分析和时间杀菌分析探讨四种抗菌药物组合之间的协同作用7。

 

研究结果

 

棋盘格分析的结果显示，依拉环素与多黏菌素B的协同作用率（40%）显著高于与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用率（10%）（P = 0.002）。替加环素与多黏菌素B的协同作用率（35%）显著高于与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用率（5%）（P < 0.001）。时间杀菌分析的结果显示，依拉环素和多黏菌素B的组合协同作用最优，联合 CZA的方案对产NDM的CRKP菌株效果有限7。

△替加环素与多黏菌素B的协同作用率

 

△药物联合与最具活性的单一药物的Δlog10 CFU/mL

 

结论与讨论

 

这项体外活性分析研究确定了依拉环素或替加环素联合多黏菌素B在治疗CRKP感染中存在协同作用，且协同作 用优于CZA，这为临床选择适当的联合治疗方案提供了有价值的证据。CZA是产KPC CRKP的首选治疗，但是产MBL的CRKP和CZA耐药的KP成为新的趋势^[8,9]。在CZA之前，以多黏菌素为基础的联合方案也在CRKP治疗中被探索^[10]，有meta分析提示多黏菌素联合替加环素治疗CRKP优于单药治疗^[11]。依拉环素对KP 的体外活性是替加环素的2倍^[12]，有研究显示，依拉环素联合多黏菌素的协同率优于联合其他药物^[13]。结合本研究的结果，依拉环素联合多黏菌素的治疗方案可能是CRKP感染的最优选择。

 

专家点评

 

郑州大学第一附属医院

秦翠红教授

 

基于现有临床数据和研究证据，依拉环素（新型氟环素类抗菌药）与多黏菌素联合治疗方案在对抗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）时，相较于头孢他啶阿维巴坦单药治疗，显示出以下潜在优势，具体分析如下：

 

一、作用机制协同性：突破多重耐药屏障

 

1.双靶点协同作用

依拉环素：通过抑制细菌蛋白质合成发挥作用，对携带碳青霉烯酶（如KPC、NDM）的CRKP具有较强活性。其结构修饰（氟环素类）增强了对抗外排泵和核糖体保护机制的能力。

多黏菌素：破坏细菌外膜脂质结构，增加细胞膜通透性，促进依拉环素等药物进入胞内。

协同效应：两者联合可同时攻击细胞膜和蛋白质合成系统，显著降低CRKP的异质性耐药风险，而头孢他啶阿维巴坦单药可能因外膜蛋白缺失或外排泵上调导致治疗失败。

 

2.对抗耐药机制更全面

头孢他啶阿维巴坦对金属β-内酰胺酶（如NDM）无效，而依拉环素对部分金属酶菌株仍保留活性。CRKP常伴随孔蛋白缺失（如OmpK35/36）和AmpC酶过表达，削弱β-内酰胺类药物疗效，而依拉环素不受此类机制影响。

 

二、临床疗效数据支持

 

1.体外与动物模型证据

体外药敏试验显示，依拉环素对CRKP的MIC90值普遍低于多黏菌素，联合用药可显著降低各自MIC值（协同率达60-80%）。动物感染模型（如肺炎、血流感染）中，依拉环素+多黏菌素联合方案的细菌清除率和生存率均优于头孢他啶阿维巴坦单药。

 

2.临床研究启示

台湾专家共识指出：以多黏菌素为基础的联合治疗是CRE（含CRKP）感染的重要策略，尤其对碳青霉烯酶高表达菌株。头孢他啶阿维巴坦单药治疗CRKP血流感染时，需延长输注时间（≥3小时）且疗效受限于耐药基因型，而联合方案可覆盖更广耐药谱。

 

三、药代动力学/药效学（PK/PD）优势

 

1.组织穿透能力

依拉环素在肺组织、腹腔中的浓度可达血浆的10倍以上，对CRKP引起的肺炎或腹腔感染更具优势；头孢他啶阿维巴坦在部分组织中的渗透性较低。多黏菌素雾化吸入可提升肺内浓度，联合依拉环素静脉给药可协同治疗CRKP肺炎。

 

2.给药方案优化

依拉环素常规剂量（1mg/kg q12h）可维持有效抗菌浓度，而头孢他啶阿维巴坦需长时间输注（≥3小时）以优化PK/PD目标，临床操作更复杂。

 

四、临床应用建议与局限性

 

联合治疗的适用场景与注意事项见下表。

 

△联合治疗的适用场景与注意事项

 

联合治疗的优势在高耐药负担感染（如生物膜相关感染、免疫抑制患者）中更显著。需根据当地CRKP耐药基因流行情况（如KPC vs NDM）选择方案：NDM阳性菌株优选依拉环素联合方案。

 

结论

 

依拉环素与多黏菌素联合方案在对抗CRKP时，通过协同机制克服多重耐药屏障，在抗菌活性、组织穿透力和耐药覆盖范围上均优于头孢他啶阿维巴坦单药治疗，尤其适用于金属酶阳性、肺组织感染或标准治疗失败的复杂病例。但需权衡肾毒性风险，并依据药敏和耐药基因检测结果个体化用药

 

江苏省人民医院

李金海教授

 

本研究旨在探索针对CRKP感染的潜在优化治疗策略。实验发现，KPC和MBL分离株对头孢他啶/阿维巴坦的MIC值存在显著差异。棋盘格分析显示，替加环素或依拉环素与多黏菌素B的组合均存在显著的协同作用，且该协同效应在MBL和KPC产酶株中相似。

 

值得注意的是，即便在多黏菌素耐药的分离株中，也保持了70%的协同率。然而，新型四环素类药物（替加环素或依拉环素）与头孢他啶/阿维巴坦的协同作用则显著低于与多黏菌素的组合。因此，在与新型四环素类药物联合治疗时，选择多黏菌素作为搭档，可能是应对产KPC或MBL酶型肺炎克雷伯菌感染的潜在优秀方案。

 

重庆新桥医院

刘双林教授

 

CRKP被世界卫生组织列为“重点耐药菌清单”中的最高优先级病原体，其高死亡率对全球公共卫生构成严重威胁，且近五年检出率持续上升。头孢他啶/阿维巴坦是治疗CRKP感染的常用药物，对产KPC酶菌株效果良好，但对产MBL菌株作用有限。黏菌素和四环素类药物则不受菌株产酶类型的影响。那么，这三大类药物彼此联合能否产生更佳疗效？

 

近期一项体外研究纳入40株CRKP临床分离株（50%产KPC，50%产MBL），评估了依拉环素、替加环素、多黏菌素B和头孢他啶/阿维巴坦的MIC，并通过棋盘格分析与时间杀菌分析测试了药物组合的协同作用。结果显示，在协同作用率方面：依拉环素联合多黏菌素B达40%（显著高于其联合CZA的10%）；替加环素联合多黏菌素B为35%（也显著高于其联合CZA的5%）。在杀菌效果方面：时间杀菌分析证实依拉环素联合多黏菌素B的组合最优，尤其对MBL菌株，而含CZA的组合效果有限。该研究表明，依拉环素或替加环素联合多黏菌素B的协同作用显著优于联合CZA；同时，鉴于依拉环素体外抗菌活性是替加环素的2倍，其联合多黏菌素B的方案可能成为CRKP感染的优选策略之一。

 

参考文献

 

Tacconelli E, et al. Lancet Infect Dis 2018;18(3):318–27.

Tamma PD, et al. Clin Infect Dis 2022;75(2):187–212.

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Tamma PD, et al. Clin Infect Dis 2020.

Zusman O, et al. J Antimicrob Chemother 2017;72(1):29–39.

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冯洁，等.中国新药与临床杂志. 2024 , 43 (9):641-646.

Li Y, et al. J Glob Antimicrob Resist 2022;30:56–9.

 

秦翠红

医学博士，副主任医师

【社会兼职】河南省重症医学工程研究中心专家组成员，河南省卒中学会卒中重症分会委员

【主要成果】2012年毕业于郑州大学临床医学系，取得硕士学位，2018年取得博士学位，先后在东南大学附属中大医院和华中科技大学附属武汉协和医院进修，发表SCI 及中华论文8篇。

 

李金海

医学博士，副教授

江苏省人民医院重症医学科主任医师

江苏省重症医学第四届青年委员会委员

江苏省灾难医学群体事件学组委员

江苏省创伤医学分会创伤感染与营养学组委员

美国UCLA 里根医学中心访问学者

 

刘双林

陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学中心，重症医学科主任助理，主任医师，从事呼吸危重症的救治。

中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组（筹）委员

中国老年医学学会呼吸病学分会呼吸治疗与肺康复学术工作委员会委员，呼吸病学分会青年委员会委员

中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委

重庆健康促进与教育学会复苏与生命支持专委会主任委员

重庆市生理科学会危重病医学专委会第四届委员会副主任委员

重庆市医师协会重症医学医师分会第二届委员会常委

重庆市医学会重症医学分会第五届委员会委员

重庆市医师协会呼吸医师分会第一届委员会呼吸危重症与呼吸治疗工作组副组长

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